Orális probiotikumok a hüvelyi B csoportú streptococcus kolonizáció csökkentésére a késői terhességben

A B csoportba tartozó Streptococcus (GBS) vagy Streptococcus agalactiae egy gram-pozitív baktérium, amely az egészséges női populáció 10-30%-ában fordul elő (1). A terhesség alatt és a szülésen belüli időszakban a GBS-sel történő anyai kolonizáció a baktérium vertikális átviteléhez vezethet a csecsemő felé. Ez újszülöttkori szepszist, tüdőgyulladást és agyhártyagyulladást okozhat, amelyet korai kezdetű GBS-fertőzésnek neveznek, valamint anyai húgyúti fertőzéseket, ízületi gyulladást és tüdőgyulladást (2). Különféle stratégiákat teszteltek a GBS fertőzés megelőzésére. A szülés előtti GBS szűrés sikeresen azonosította a kolonizált nőket, akiknek intrapartum antimikrobiális profilaxisban kell részesülniük. Ez a stratégia az újszülöttkori szepszis előfordulási gyakoriságának jelentős, közel 80%-os csökkenéséhez vezetett (3). Ennek eredményeként a GBS-szűrés általános alkalmazása bekerült az amerikai-amerikai ajánlásokba, mivel a szűrés felülmúlta a kockázattal kapcsolatos eljárást, ha összehasonlítjuk a korai kezdetű újszülöttkori szepszis arányát (4). Később a GBS-szűrés egy európai konszenzuskonferencia ajánlásainak is része lett (3).

Egy egészséges nő urogenitális mikroflórája megközelítőleg 50 organizmusfajt tartalmaz, amelyek összetételükben különböznek a több tényezőnek való kitettségtől függően. A várandós nők flórájában számos Lactobacillus faj dominál, amelyek alapvető szerepet játszanak a nemi fertőzések elleni védekezésben (5). A laktobacillusok hiánya felboríthatja a hüvely mikrobiális egyensúlyát, ami megnövekedett érzékenységet eredményezhet a kórokozókkal, például a GBS-szel való megtelepedésre (6). Amint azt a Gardnerella vaginalis kimutatta, a Lactobacillus törzsek in vitro körülmények között megzavarhatják ezen kórokozók biofilmjét, ami gátolja növekedésüket (7). Ez a probiotikumok alkalmazásához vezetett a hüvely feltöltésére a fertőzések megelőzése vagy kezelése érdekében. Később bebizonyosodott, hogy a Lactobacillus törzseket tartalmazó probiotikumok kiegészítése javítja a gyógyulási arányt és megakadályozza a visszatérő fertőzéseket (8).

Osztályunkon a várandósgondozás magában foglalja a terhesgondozást, ahol a nők 10 + 0 (10 hét plusz 0 nap) és 16 + 0 (16 hét plusz 0 nap) terhességi hét közötti tervezett szülésre jelentkeznek. A konzultáció során rutinszerű szűrésnek vetik alá a tünetmentes hüvelyi fertőzéseket a hüvelyflórájuk Gram-festett elemzésével (9). Hüvelyi fertőzés esetén 4-6 hét után utóellenőrzésen vesznek részt. A rutin terhesgondozást a járóbeteg-nőgyógyászati ​​rendelőkben végzik, az osztrák kormány jóléti programját követve, amelyet a hivatalos anya-gyermek füzet dokumentál. Ezt a nemzeti terhesség-gondozási programot a nők és magzataik egészségügyi óvintézkedéseire használják, beleértve az előre meghatározott pontokon történő kötelező vizsgálatokat (10). Az európai irányelvek a B csoportú Streptococcus (GBS) hüvelyi kolonizációs szűrést javasolják 35 + 0 és 37 + 0 terhességi hét között, amelyet kérésre a járóbeteg-nőgyógyászok végeznek el, de Ausztriában a társadalombiztosítás nem fedezi rutinszerűen (3) ).

Az osztályunkon a szállításra történő rutin regisztráció során a nőket felkérjük, hogy vegyenek részt vizsgálatunkban. A jogosultság értékelését azoknál a nőknél végzik el, akiknek (i) egyszeri terhességük van, (ii) nincs küszöbön álló vetélés, (iii) nem estek át a közelmúltban antibiotikum- vagy probiotikus kezelésen. A tájékozott beleegyezés után a vizsgálatban résztvevőket felkérik, hogy első tanulmányi látogatásuk alkalmával 34 + 0 és 36 + 0 terhességi hét között jelenjenek meg. Ezen a látogatáson a CDC által javasolt kombinált hüvely-rektális tampont vesznek az introitus vaginae-ból és az anorectumból. A kombinált inkubációról ismert, hogy akár 30%-kal is növeli a GBS kimutatási arányát (11). Steril tamponokat vesznek, miután a hüvely folyadékot gyűjtik a hüvely oldalsó falából és a hátsó fornix vaginae-ból, majd behelyezik az anális záróizomba. A tenyészeten alapuló módszernél a transzport táptalajra kerülnek, majd beoltják őket a mikrobiológiai laboratóriumban. Az oltás után szelektív dúsítólevest (TransVag Broth) használunk, majd 18-24 órán át inkubáljuk. Ezt követi egy szubkultúra, amely szelektív táptalajt használ további 18-24 órán keresztül. Ha kolóniák vannak jelen, extrahálásnak vetik alá, hogy megállapítsák, van-e jelen A vagy B csoportú streptococcus (12, 13). A GBS pozitív eredmények küszöbértéke több mint 102 telepképző egység (CFU) tampononként.

Negatív GBS szűrési eredmény esetén a nőket kizárják a vizsgálatból. Pozitív GBS szűrési eredmény esetén a nőket véletlenszerűen besorolják a verum vagy a placebo csoportba. A vizsgálat egy prospektív randomizált, placebo-kontrollos kettős-vak, monocentrikus elrendezést követ majd. A véletlenszerűsítést a Randomizer® (Orvosi Informatikai, Statisztikai és Dokumentációs Intézet, Grazi Orvostudományi Egyetem) segítségével hajtják végre, amely egy webalapú, klinikai vizsgálatok céljára szolgáló páciens randomizációs szolgáltatás. A verum csoportba tartozó nők szabadalmaztatott étrend-kiegészítőt kapnak négy életképes lactobacilli törzsből (HSO Health Care GmbH, Bécs, Ausztria), amelyek Lactobacillus crispatus Lbv88, Lactobacillus rhamnosus Lbv96, Lactobacillus jensenii Lbv1116 és Lactobacillus jensenii Lbv1116 és Lactobacillus L. Ez a kiegészítés bizonyítottan átvándorol a bél lumenéből a hüvely területére, a mikrobiális ökoszisztémában a kórokozó mikroorganizmusokkal szembeni gáthatáson keresztül hat, így a diszbiózissal és a visszatérő fertőzésekkel kapcsolatos tünetek enyhíthetők, sőt megelőzhetők (14-16). A kiegészítés napi kétszeri (reggel/este) szájon át történő bevételt tartalmaz 14 napon keresztül. A placebo-csoportba tartozó nők ugyanolyan kinézetű orális burgonya-maltodextrin alapú placebót kapnak, amelyet szintén naponta kétszer (reggel/este) adnak be 14 napon keresztül. A betegek, a nyomozók és a mikrobiológiai személyzet vakok lesznek a kezelési feladatra. A vizsgált gyógyszer összetétele a következő: L.crispatus Lbv88 (DSM 22566) 1 x 10^9 garantált életképes sejtszám (CFU/dózis), L. rhamnosus Lbv96 (DSM 22560) 1 x 10^9 CFU/dózis, L. jensenii Lbv116 (DSM 22567) 0,2 x 10^9 CFU/adag, L. gasseri Lbv150N (DSM 22583) 0,3 x 10^9 CFU/adag, Burgonya maltodextrin, Oldhatatlan élelmi rost és szilícium-dioxid.

Minden résztvevőtől a második vizsgálati látogatás során a 36 + 0 és a 38 + 0 terhességi hét (azaz az első vizsgálati látogatás után 2 hét) között egymást követő hüvelykenetet vesznek. Steril tamponokat veszünk és beoltjuk a korábban leírtak szerint. Pozitív GBS szűrési eredmény esetén (i) a betegeket utólag tájékoztatják, és az eredményt (ii) az anya-gyermek füzetben és (iii) a PIA Fetal Database 5.6.16.917 verziójában (General Electric Company) dokumentálják. , GE Viewpoint, München, Németország). Ez az eljárás a szülésen belüli penicillin-kezelés biztosításához szükséges, amely a jelenlegi irányelveket és a rutin gyakorlatot követi (2). Mindkét vizsgálati látogatás során hüvelyi tampont is vesznek a hüvelyflóra Gram-festett elemzése céljából, hogy kizárják az akut fertőzésben (azaz bakteriális vaginosisban, trichomoniasisban, candidiasisban) szenvedő nőket az 1. vizsgálati látogatáson, és további eredményeket érjenek el. információkat a növényvilágukról.

Vizsgálatunk elsődleges végpontja a GBS negatív állapotba való visszaállás lesz. A másodlagos végpontok közé tartozik (i) a korai kezdetű újszülöttkori szepszis aránya (7 napnál rövidebb születés utáni életkor), (ii) a későn jelentkező újszülöttkori szepszis aránya (7 napnál tovább szülés utáni életkor), (iii) a terhességi életkor a szüléskor, 37 + 0 terhességi héten vagy azután koraszülésként rögzítve, (iv) a koraszülés aránya, úgy definiálva, mint a 36. + 6. terhességi héten vagy azt megelőzően, (v) az újszülött születési súlya, a születési súlyként definiálva a szülés időpontja, (vi) az élveszületések aránya, egy olyan csecsemő koraszüléseként vagy koraszüléseként definiálva, akinek Apgar-pontszáma 1 percnél > 0, és (vii) a szülés módja (azaz spontán hüvelyi születés , császármetszés vagy műszeres hüvelyi szülés).

Naponta hozzávetőleg 10 beteget vesznek át rutin regisztrációs ellátásra osztályunkon. Valamennyiüket megvizsgálják a vizsgálatra való alkalmasság szempontjából. Ezeknek a betegeknek körülbelül 60%-a normális hüvelyflórával jelentkezik fertőzés nélkül, ami napi 6/10 potenciálisan alkalmas beteget jelentene. Egy szisztematikus áttekintés az anyai GBS kolonizáció prevalenciájáról Európában 6,5% és 36% közötti arányt jelentett. A szállítási díjak Kelet-Európa 19,7-29,3%, Nyugat-Európa 11% és 21%, Skandinávia 24,3% és 36% között, Dél-Európa 6,5% és 32% között változott (17). A kutatók ezért arra a következtetésre jutottak, hogy a GBS kolonizációs aránya szülészeti populációnkon belül körülbelül 25% lesz. Ez azt jelenti, hogy naponta 1,5/6 potenciálisan jogosult beteg lesz, akiket azután véletlenszerű besorolásba lehet rendelni.

A jelen tanulmány teljesítményét a dichotomizált végpont segítségével számítottuk ki: y/n helyreállítás. (azaz GBS negatívként definiálva). A mintanagyság kiszámításához a vizsgálók azt feltételezik, hogy a verum csoportba tartozó nők 43%-a éri el az elsődleges végpontot (azaz a GBS negatív állapotba való gyógyulást). Ez a számítás korábban publikált klinikai és preklinikai adatokon (18-20) alapul. A kutatók 18%-os gyógyulási arányt várnak a placebo-csoportban. Ezen feltevések szerint a kétoldali szignifikanciaszintű α = 0,05 Khi-négyzet teszt 90%-os teljesítményt mutat a csoportkülönbség kimutatására egy csoportonkénti N = 70 mintában. Ami a 10%-os lemorzsolódási arányt illeti, a vizsgálóknak az 1. vizsgálati vizit alkalmával N = 1040-es szűrést kell végezniük, ami 624/1040 (60%) betegnél fertőzés nélküli, ebből 156/624 (25%). ) GBS-pozitív lesz. Ezek közül csoportonként N = 78 kerül véletlenszerű besorolásra, ami a becsült 10%-os lemorzsolódást követően csoportonként N = 70-hez vezetne. A vizsgálóknak 9-12 hónapra lesz szükségük ahhoz, hogy 1040 beteget szűrjenek a vizsgálatba bevonáshoz.

--

Referenciák:

1. Verani JR, McGee L, Schrag SJ, Division of Bakteriális Betegségek NCfI, Légzőszervi betegségek CfDC, Megelőzés. A perinatális B csoportú streptococcus betegség megelőzése – a CDC felülvizsgált irányelvei, 2010. MMWR ajánlások és jelentések : Morbiditási és mortalitási heti jelentés Ajánlások és jelentések. 2010. november 19., 59 (RR-10): 1-36. PubMed PMID: 21088663.
2. Ohlsson A, Shah VS. Szülésen belüli antibiotikumok ismert anyai B csoportú streptococcus kolonizációhoz. A Cochrane rendszeres áttekintések adatbázisa. 2014. június 10. (6): CD007467. PubMed PMID: 24915629.
3. Di Renzo GC, Melin P, Berardi A, Blennow M, Carbonell-Estrany X, Donzelli GP és munkatársai. Szülésen belüli GBS szűrés és antibiotikum profilaxis: európai konszenzuskonferencia. Az anyai-magzati és újszülöttgyógyászati ​​folyóirat: az Európai Perinatális Orvostudományi Szövetség, az Ázsia és Óceániai Perinatal Társaságok Szövetsége, a Nemzetközi Perinatal Obstet Társaság hivatalos lapja. 2015. május;28(7):766-82. PubMed PMID: 25162923.
4. Schrag SJ, Zell ER, Lynfield R, Roome A, Arnold KE, Craig AS és mások. Az újszülötteknél a korai B csoportú streptococcus betegség megelőzésére szolgáló stratégiák populációalapú összehasonlítása. A New England-i orvostudományi folyóirat. 2002. július 25.;347(4):233-9. PubMed PMID: 12140298.
5. Spiegel CA, Amsel R, Eschenbach D, Schoenknecht F, Holmes KK. Anaerob baktériumok nem specifikus vaginitisben. A New England-i orvostudományi folyóirat. 1980. szeptember 11.; 303(11):601-7. PubMed PMID: 6967562.
6. Forsum U, Holst E, Larsson PG, Vasquez A, Jakobsson T, Mattsby-Baltzer I. Bakteriális vaginosis – mikrobiológiai és immunológiai rejtély. APMIS: acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica. 2005. február 113(2):81-90. PubMed PMID: 15723682.
7. Saunders S, Bocking A, Challis J, Reid G. Effect of Lactobacillus challenge on Gardnerella vaginalis biofilms. Kolloidok és felületek B, Biointerfészek. 2007. április 01.;55(2):138-42. PubMed PMID: 17234391.
8. Rayes N, Seehofer D, Hansen S, Boucsein K, Muller AR, Serke S és munkatársai. A lactobacillus és a rost korai enterális ellátása a bél szelektív dekontaminációjával szemben: kontrollált vizsgálat májátültetett betegeken. Átültetés. 2002. július 15., 74(1):123-7. PubMed PMID: 12134110.
9. Farr A, Kiss H, Hagmann M, Marschalek J, Husslein P, Petricevic L. Rutinine Use of an Antenatal Infection Screen-and-Treat Program Prevent Preterm Birth: Long-Term Experience at a Tertiary Referral Center. Születés. 2015. június;42(2):173-80. PubMed PMID: 25677078.
10. Sperno R, Rudelstorfer R, Gruber W. [A terhesgondozás hatása az általános gyakorlatban és a klinikán a terhesség és a szülés lefolyására]. Wiener medizinische Wochenschrift. 1985. február 15., 135(3):65-9. PubMed PMID: 3984353. Einfluss der pranatalen Betreuung in Praxis und Klinik auf den Schwangerschafts- und Geburtsverlauf.
11. American College of O, Gynecologists Committee on Obstetric P. ACOG bizottsági vélemény No. 485: A korai B csoportú streptococcus betegség megelőzése újszülötteknél. Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Klinika. 2011. április;117(4):1019-27. PubMed PMID: 21422882.
12. Baker CJ, Clark DJ, Barrett FF. Szelektív táptalaj a B csoportú streptococcusok izolálásához. Alkalmazott mikrobiológia. 1973 Dec., 26(6):884-5. PubMed PMID: 4588195. Megjelenés: Central PMCID: 379927.
13. Larsen JW, Sever JL. B csoport Streptococcus és terhesség: áttekintés. Amerikai szülészeti és nőgyógyászati ​​folyóirat. 2008. április; 198(4):440-8; vita 8-50. PubMed PMID: 18201679.
14. Kiss H, Kogler B, Petricevic L, Sauerzapf I, Klayraung S, Domig K, et al. Egészséges nők hüvelyi Lactobacillus mikrobiotája a terhesség első trimeszterében. BJOG: nemzetközi szülészeti és nőgyógyászati ​​folyóirat. 2007. nov., 114(11):1402-7. PubMed PMID: 17877778.
15. Kaufmann U, Domig KJ, Lippitsch CI, Kraler M, Marschalek J, Kneifel W és munkatársai. Az orálisan adagolt lactobacilli készítmény képessége a neovaginális mikroflóra minőségének javítására férfi-női transzszexuális nőknél. Európai szülészeti, nőgyógyászati ​​és szaporodásbiológiai folyóirat. 2014. január;172:102-5. PubMed PMID: 24239295.
16. Domig KJ, Kiss H, Petricevic L, Viernstein H, Unger F, Kneifel W. Strategies for the assessment and selection of possible vaginal probiotics from human sources: an exemplary study. Jótékony mikrobák. 2014. szept.;5(3):263-72. PubMed PMID: 24675230.
17. Barcaite E, Bartusevicius A, Tameliene R, Kliucinskas M, Maleckiene L, Nadisauskiene R. Prevalence of maternal B group streptococcus colonization in European countries. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2008;87(3):260-71. PubMed PMID: 18307064.
18. Ho M, Chang YY, Chang WC, Lin HC, Wang MH, Lin WC stb. Orális Lactobacillus rhamnosus GR-1 és Lactobacillus reuteri RC-14 a B csoport Streptococcus kolonizációjának csökkentésére terhes nőknél: Randomizált, kontrollált vizsgálat. Tajvani szülészeti és nőgyógyászati ​​folyóirat. 2016. augusztus;55(4):515-8. PubMed PMID: 27590374.
19. De Gregorio PR, Juarez Tomas MS, Leccese Terraf MC, Nader-Macias ME. A Lactobacillus reuteri CRL1324 megelőző hatása a B csoport Streptococcus hüvelyi kolonizációjára kísérleti egérmodellben. Alkalmazott mikrobiológiai folyóirat. 2015. április;118(4):1034-47. PubMed PMID: 25786121.
20. Reid JN, Bisanz JE, Monachese M, Burton JP, Reid G. A probiotikumok indoklása javítja a reproduktív egészséget és a terhesség kimenetelét. Amerikai reproduktív immunológiai folyóirat. 2013 június;69(6):558-66. PubMed PMID: 23414386.