Probióticos orales para reducir la colonización vaginal por estreptococos del grupo B al final del embarazo

El Streptococcus del grupo B (GBS) o Streptococcus agalactiae es una bacteria grampositiva que está presente en el 10-30% de la población femenina sana (1). A lo largo del embarazo y el período intraparto, la colonización materna con GBS puede conducir a la transmisión vertical de la bacteria al bebé. Esto puede provocar sepsis neonatal, neumonía y meningitis, conocidas como infección por EGB de inicio temprano, así como infecciones del tracto urinario materno, artritis y neumonía (2). Se probaron varias estrategias para prevenir la infección por GBS. Se demostró con éxito que la detección prenatal de GBS identifica a las mujeres colonizadas, que deben recibir la profilaxis antimicrobiana intraparto. Esta estrategia condujo a una reducción sustancial de la incidencia de sepsis neonatal de casi un 80% (3). Como resultado, el uso general de una prueba de detección de GBS se integró luego en las recomendaciones estadounidenses, ya que la prueba de detección fue superior al procedimiento relacionado con el riesgo, al comparar las tasas de sepsis neonatal de aparición temprana (4). Más tarde, el tamizaje de GBS también pasó a formar parte de las recomendaciones de una Conferencia de Consenso Europeo (3).

La microflora urogenital de una mujer sana comprende aproximadamente 50 especies de organismos, cuya composición difiere según la exposición a varios factores. La flora de las mujeres embarazadas está dominada por una variedad de especies de Lactobacillus, que desempeñan un papel esencial para protegerlas de las infecciones genitales (5). Una deficiencia de lactobacilos puede alterar el equilibrio microbiano en la vagina, lo que puede resultar en una mayor susceptibilidad a la colonización con patógenos como el GBS (6). Como lo demostró Gardnerella vaginalis, las cepas de Lactobacillus pueden alterar la biopelícula de estos patógenos en el entorno in vitro, lo que inhibe su crecimiento (7). Esto llevó al uso de probióticos para poblar la vagina con el fin de prevenir o tratar infecciones. Posteriormente se demostró que la suplementación con probióticos que contienen cepas de Lactobacillus mejora las tasas de curación y previene infecciones recurrentes (8).

En nuestro Departamento, la atención del embarazo incluye una consulta prenatal, donde la mujer se registra para un parto planificado entre 10 + 0 (10 semanas más 0 días) y 16 + 0 (16 semanas más 0 días) semanas de gestación. Durante esta consulta, se someten a exámenes de rutina para infecciones vaginales asintomáticas mediante el análisis de la flora vaginal con tinción de Gram (9). En caso de infección vaginal, se someten a frotis de seguimiento después de 4 a 6 semanas. La atención rutinaria del embarazo se realiza en consultorios ambulatorios de ginecólogos, siguiendo el programa de asistencia social del gobierno austriaco, documentado en el folleto oficial materno-infantil. Este programa nacional de atención del embarazo se utiliza para las precauciones de salud de las mujeres y sus fetos, incluidos los exámenes obligatorios en puntos predeterminados (10). Las guías europeas recomiendan el cribado prenatal para la colonización vaginal con Streptococcus del grupo B (GBS) entre las 35 + 0 y las 37 + 0 semanas de gestación, que se realiza a petición de los ginecólogos ambulatorios, pero no está cubierto de forma rutinaria por el seguro social de salud en Austria (3 ).

Durante el registro de rutina para el parto en nuestro Departamento, se les pedirá a las mujeres que participen en nuestro estudio. La evaluación de elegibilidad se realizará en mujeres con (i) embarazo único, (ii) sin aborto espontáneo inminente, (iii) sin haber recibido tratamiento antibiótico o probiótico recientemente. Después del consentimiento informado, se les pedirá a los participantes del estudio que presenten entre 34 + 0 y 36 + 0 semanas de gestación para su primera visita del estudio. En esta visita, se tomará un hisopo vaginal a rectal combinado recomendado por los CDC del introito vaginal y el anorrecto. Se sabe que la incubación combinada aumenta la tasa de detección de GBS hasta en un 30 % (11). Se obtendrán hisopos estériles después de la recolección de fluido vaginal de la pared vaginal lateral y del fórnix vaginal posterior, seguido de la inserción en el esfínter anal. Para el método basado en cultivo, se aplicarán a un medio de transporte y posteriormente se inocularán en el laboratorio microbiológico. Después de la inoculación, se utilizará un caldo de enriquecimiento selectivo (TransVag Broth), seguido de la incubación durante 18 a 24 horas. A eso le seguirá un subcultivo utilizando medios selectivos durante otras 18 a 24 horas. Si hay colonias presentes, se someterán a extracción para determinar si hay estreptococos del grupo A o B (12, 13). El umbral para resultados positivos de GBS se considerará superior a 102 unidades formadoras de colonias (UFC) por hisopo.

En caso de que el resultado de la prueba de detección de GBS sea negativo, las mujeres serán excluidas del estudio. En caso de un resultado positivo en la prueba de detección de GBS, las mujeres serán asignadas aleatoriamente al grupo verdadero o al grupo placebo. El estudio seguirá un diseño monocéntrico prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego. La aleatorización se realizará utilizando Randomizer® (Instituto de Informática Médica, Estadística y Documentación, Universidad Médica de Graz), que es un servicio de aleatorización de pacientes basado en la web para ensayos clínicos. Las mujeres asignadas al grupo verum recibirán un suplemento dietético patentado de cuatro cepas viables de lactobacilos (HSO Health Care GmbH, Viena, Austria), que contiene Lactobacillus crispatus Lbv88, Lactobacillus rhamnosus Lbv96, Lactobacillus jensenii Lbv116 y Lactobacillus gasseri Lbv150. Se comprobó que esta suplementación transmigra desde la luz intestinal hacia el área vaginal, actuando en el ecosistema microbiano a través de un efecto de barrera contra los microorganismos patógenos, por lo que los síntomas relacionados con la disbiosis y las infecciones recurrentes pueden aliviarse o incluso prevenirse (14-16). La suplementación incluirá la ingesta oral dos veces al día (mañana/noche) durante 14 días. Las mujeres en el grupo de placebo recibirán un placebo oral a base de maltodextrina de patata de aspecto idéntico, que también se administrará dos veces al día (mañana/noche) durante 14 días. Los pacientes, los investigadores y el personal de microbiología no conocerán la asignación del tratamiento. La composición del medicamento del estudio es la siguiente: L.crispatus Lbv88 (DSM 22566) 1 x 10^9 Recuento garantizado de células viables (UFC/dosis), L. rhamnosus Lbv96 (DSM 22560) 1 x 10^9 UFC/dosis, L. jensenii Lbv116 (DSM 22567) 0,2 x 10^9 CFU/dosis, L. gasseri Lbv150N (DSM 22583) 0,3 x 10^9 CFU/dosis, maltodextrina de patata, fibra dietética insoluble y dióxido de silicio.

Se tomará una muestra vaginal consecutiva de cada participante durante la segunda visita del estudio entre las 36 + 0 y las 38 + 0 semanas de gestación (es decir, 2 semanas después de la primera visita del estudio). Se obtendrán hisopos estériles y se inocularán como se describió anteriormente. En caso de un resultado positivo de la prueba de detección de GBS, (i) los pacientes serán informados posteriormente y el resultado se documentará en (ii) el folleto materno-infantil y (iii) la base de datos fetal de PIA, versión 5.6.16.917 (General Electric Company , GE Viewpoint, Múnich, Alemania). Este procedimiento es necesario para asegurar el tratamiento con penicilina intraparto, que seguirá las guías actuales y la práctica habitual (2). Durante ambas visitas del estudio, también se tomará un hisopo vaginal para realizar un análisis de la flora vaginal con tinción de Gram, a fin de excluir a las mujeres con infecciones agudas (es decir, vaginosis bacteriana, tricomoniasis, candidiasis) en la visita del estudio 1, y para obtener más información. información sobre su flora.

El criterio principal de valoración de nuestro estudio será la recuperación al estado negativo de GBS. Los criterios de valoración secundarios incluirán (i) la tasa de sepsis neonatal de inicio temprano (edad posnatal menor de 7 días), (ii) la tasa de sepsis neonatal de inicio tardío (edad posnatal mayor a 7 días), (iii) la edad gestacional edad al momento del parto, registrado como parto a término a las 37 + 0 semanas de gestación o después, (iv) la tasa de parto prematuro, definida como parto a las 36 + 6 semanas de gestación o antes, (v) peso al nacer neonatal, definido como el peso al el momento del parto, (vi) la tasa de nacidos vivos, definida como el parto a término o prematuro de un bebé que tuvo una puntuación de Apgar al minuto > 0, y (vii) el modo de parto (es decir, parto vaginal espontáneo , cesárea o parto vaginal instrumental).

Por día, aproximadamente 10 pacientes se someten a un registro de rutina para el parto en nuestro departamento. Todos ellos serán evaluados para la elegibilidad para el estudio. Aproximadamente el 60% de estas pacientes presentarán una flora vaginal normal sin infección, lo que llevaría a la cantidad de 6/10 pacientes potencialmente elegibles por día. Una revisión sistemática sobre la prevalencia de la colonización materna por GBS en Europa informó tasas que oscilan entre el 6,5 % y el 36 %. Las tasas de transporte variaron con Europa del Este del 19,7 % al 29,3 %, Europa Occidental del 11 % al 21 %, Escandinavia del 24,3 % al 36 % y el Sur de Europa del 6,5 % al 32 % (17). Por lo tanto, los investigadores concluyen que las tasas de colonización por GBS dentro de nuestra población obstétrica serán aproximadamente del 25 %. Esto conducirá a la cantidad de 1,5/6 pacientes potencialmente elegibles por día, que luego podrían asignarse a la aleatorización.

El poder para el presente estudio se calculó mediante el punto final dicotómico: recuperación y/n. (es decir, definido como GBS negativo). Para el cálculo del tamaño de la muestra, los investigadores asumen que el 43 % de las mujeres en el grupo verum lograrán el criterio principal de valoración (es decir, la recuperación al estado GBS negativo). Este cálculo se basa en datos clínicos y preclínicos publicados previamente (18-20). Los investigadores esperan una tasa de recuperación del 18 % en el grupo de placebo. Bajo estos supuestos, la prueba de Chi-Cuadrado en un nivel de significancia bilateral α = 0.05 tendrá un poder del 90% para detectar la diferencia de grupo en una muestra de N = 70 por grupo. Con respecto a una tasa de abandono del 10 %, los investigadores deberán, por lo tanto, examinar N = 1040 en la visita 1 del estudio, lo que daría lugar a 624/1040 (60 %) pacientes sin infección, de los cuales 156/624 (25 % ) será GBS positivo. De estos, N = 78 por grupo se aleatorizarán, lo que conduciría a N = 70 por grupo después del abandono estimado del 10%. Los investigadores necesitarán entre 9 y 12 meses para evaluar a 1040 pacientes para su inclusión en el estudio.

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Referencias:

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