Évaluation de la pharmacocinétique et de l'innocuité du GSK3196165 en association avec le méthotrexate chez des sujets japonais atteints de polyarthrite rhumatoïde

Critère d'intégration:

• Âge : >= 20 ans au moment de la signature du consentement éclairé - Sujets japonais atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) qui répondent aux critères de classification de la PR 2010 de l'American College of Rheumatology ou de la Ligue européenne contre le rhumatisme (ACR/EULAR)
• Classe fonctionnelle I, II ou III définie par la classification ACR de 1992 de l'état fonctionnel dans la PR
• Durée de la maladie > = 12 semaines (délai depuis l'apparition des symptômes signalés par le sujet de douleur, de raideur ou d'enflure des mains, des pieds ou des poignets).
• Nombre d'articulations enflées >=4 (nombre de 66 articulations) et nombre d'articulations douloureuses >=4 (nombre de 68 articulations) lors du dépistage et au jour 1
• DAS28(CRP) >=3.2 au dépistage
• Protéine C-réactive (CRP)> = 0,5 milligrammes (mg) / décilitre (dL) lors du dépistage
• Doit avoir déjà reçu du méthotrexate (MTX) (8-16 mg par semaine) par voie orale pendant au moins 12 semaines avant le dépistage, avec une dose stable et tolérée pendant> = 4 semaines avant le jour 1
• >= 40 kilogrammes (kg) - Les sujets masculins ou féminins sont éligibles pour participer tant qu'ils respectent et acceptent de respecter les critères contraceptifs
• Consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage, y compris l'arrêt des médicaments interdits
• Volonté de poursuivre ou d'initier un traitement par acide folique oral (5 mg/semaine) et d'être traité pendant toute la durée de l'étude (co-médication obligatoire pour le traitement au MTX)

• Capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) >=60 % prédit ; volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) >=70% prédit ; capacité vitale forcée (FVC) >=80% prédit

  • Pour les sujets avec des valeurs de DLCO ≥ 60 % à < 70 %, une tomodensitométrie thoracique à haute résolution (HRCT) de base doit être effectuée pendant la période de dépistage, et il est recommandé que le sujet soit examiné par un pneumologue local pour exclure une pré- maladie respiratoire existante.

• Aucun signe d'infection active ou latente à Mycobacterium tuberculosis (TB), tel que défini par tous les éléments suivants :

  • Aucun antécédent d'infection tuberculeuse active ou latente, quel que soit le statut du traitement
  • Un test du point T négatif dans les 4 semaines suivant la ligne de base (jour 1)
  • Radiographie pulmonaire dans les 12 semaines suivant le jour 1, lue localement par un radiologue, sans preuve de tuberculose pulmonaire actuelle ou antérieure

Critère d'exclusion:

• Femmes enceintes ou allaitantes
• Antécédents d'autres maladies inflammatoires rhumatologiques ou auto-immunes, autres que le syndrome de Sjögren secondaire à la PR
• Antécédents de toute maladie respiratoire qui (de l'avis de l'investigateur) compromettrait la sécurité du sujet ou la capacité du sujet à terminer l'étude (par ex. maladie pulmonaire interstitielle importante, telle que fibrose pulmonaire, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), asthme modéré à sévère, bronchectasie, antécédents de protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP)
• Toux ou dyspnée persistante cliniquement significative ou instable (de l'avis de l'investigateur) inexpliquée
• Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) > 450 millisecondes (msec) ou QTc > 480 msec pour les sujets avec bloc de branche. Le QTc est l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF)
• Tests de la fonction hépatique : alanine aminotransférase (ALT) > = 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; aspartate transaminase (AST) > = 1,5 x LSN ; phosphatase alcaline et bilirubine > 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %)
• Maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques ou d'une autre maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur)
• Maladie aiguë ou chronique instable ou non contrôlée cliniquement significative (par exemple, maladie cardiovasculaire, y compris insuffisance cardiaque congestive non compensée New York Heart Association [NYHA] III ou IV, infarctus du myocarde dans les 12 mois, angor instable, hypertension non contrôlée, hypercholestérolémie non contrôlée) pulmonaire, hématologique, gastro-intestinale (y compris la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse), les maladies hépatiques, rénales, neurologiques, psychiatriques, malignes, endocrinologiques ou infectieuses, qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient fausser les résultats de l'étude ou exposer le sujet à un risque indu
• Antécédents de tumeur maligne au cours des 10 dernières années ou de cancer du sein au cours des 20 dernières années, à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes qui ont été excisés et guéris ou du carcinome in situ du col de l'utérus
• Maladie rénale : maladie rénale actuelle ou antérieure, ou clairance estimée de la créatinine <60 millilitres (mL)/minute (min)/1,73 m2 (formule MDRD) ou créatinine sérique > 1,5 x LSN dans les 4 semaines suivant le jour 1
• Déficit immunitaire héréditaire ou acquis, y compris déficit en immunoglobulines
• Antécédents de prothèse articulaire infectée à tout moment, avec la prothèse toujours in situ. Antécédents d'ulcères de jambe, de cathéters, de sinusite chronique ou d'infections pulmonaires ou urinaires récurrentes

• Infections actives, ou antécédents d'infections récurrentes (à l'exclusion des infections fongiques récurrentes du lit de l'ongle), ou ont nécessité une prise en charge d'infections aiguës ou chroniques, comme suit :

  • Actuellement sous traitement suppressif pour une infection chronique (comme la tuberculose, le pneumocystis, le cytomégalovirus, le virus de l'herpès simplex, le zona et les mycobactéries atypiques)
  • OU Hospitalisation pour le traitement d'une infection dans les 26 semaines suivant le jour 1
  • OU Utilisation d'antimicrobiens parentéraux (intraveineux (IV) ou intramusculaires (IM) (antibactériens, antiviraux, antifongiques ou antiparasitaires) dans les 26 semaines suivant le jour 1 ou d'antimicrobiens oraux dans les 2 semaines suivant le jour 1
• Une vaccination (vivante ou atténuée) dans les 30 jours suivant le jour 1 ou une vaccination contre le bacille de Calmette-Guérin (BCG) dans l'année suivant le jour 1, ou une vaccination vivante prévue au cours de l'étude (y compris la période de suivi).
• Toute intervention chirurgicale, y compris la chirurgie osseuse ou articulaire / la synovectomie dans les 12 semaines précédant le jour 1 ou toute intervention chirurgicale prévue pendant la durée de l'étude (y compris la période de suivi)
• Utilisation de médicaments interdits Avant ET tout au long de l'étude :

Tous les DMARD conventionnels autres que le MTX (y compris la sulfasalazine, la bucillamine, l'iguratimod, le tacrolimus) doivent être retirés au moins 2 semaines avant le jour 1.

Les sujets peuvent avoir besoin de plus de temps pour arrêter l'azathioprine ou le léflunomide avant le jour 1 : l'azathioprine doit être interrompue >= 4 semaines avant la randomisation ; Le léflunomide doit être interrompu >=12 semaines avant le jour 1 (ou >=14 jours après 11 jours de cholestyramine standard ou de lavage au charbon actif).

• Pour ces sujets, un consentement éclairé écrit pour l'étude doit être obtenu avant le début de la période de dépistage. Cependant, d'autres évaluations de dépistage, autres que le consentement, doivent avoir lieu dans les 4 semaines précédant le jour 1.
• Tout agent biologique (tel que les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) [y compris l'adalimumab, l'étanercept, l'infliximab, le certolizumab pegol, le golimumab] ou les inhibiteurs non-TNF [y compris l'abatacept, le rituximab, le tocilizumab, le belimumab]).
• Tout inhibiteur de la Janus kinase (JAK) (tel que le tofacitinib).
• Tout composé expérimental anti-rhumatismal.
• Tous les agents alkylants (tels que le cyclophosphamide).
• Plasmaphérèse ou immunoglobuline intraveineuse (IgIV) dans les 26 semaines suivant le jour 1.

Corticostéroïdes :

• Tout corticostéroïde intramasculaire (IM), intraveineux (IV) ou intra-artériel (IA) dans les 8 semaines suivant le jour 1.

• Corticostéroïdes oraux :

  • Tout traitement avec une dose > 10 mg/jour de prednisolone par voie orale (ou équivalent) dans les 4 semaines suivant le jour 1.
  • Nouveau corticostéroïde oral ou modification de la dose de corticostéroïde dans les 4 semaines précédant le jour 1. (Les nouveaux stéroïdes topiques et agents immunosuppresseurs (par exemple, gouttes ophtalmiques, crèmes) sont autorisés)

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) :

  • Nouveau ou changement de dose d'AINS dans les 2 semaines suivant le jour 1
• Tout traitement expérimental non antirhumatismal doit être interrompu pendant au moins 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant le jour 1
• Avoir un abus ou une dépendance à la drogue ou à l'alcool, ou des antécédents d'abus ou de dépendance à la drogue ou à l'alcool dans l'année précédant le jour 1
• Antécédents de sensibilité à l'un des traitements de l'étude, ou à leurs composants ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation
• Radiographie pulmonaire anormale dans les 12 semaines suivant le jour 1 (lue localement et rapportée par un radiologue) jugée par l'investigateur comme cliniquement significative
• Toute anomalie de laboratoire d'hématologie ou de chimie clinique de grade 3 ou 4, dans les 4 semaines suivant le jour 1
• Hémoglobine ≤9 g/dL ; nombre de globules blancs ≤3,0 x 109/L ; numération plaquettaire ≤100 x 109/L ; nombre absolu de neutrophiles ≤ 1,5 x 109/L ; nombre de lymphocytes ≤ 0,5 x 109/L dans les 4 semaines suivant le jour 1

• Preuve sérologique d'une infection actuelle / antérieure par le virus de l'hépatite B (VHB) basée sur les résultats des tests de détection de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et de l'anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) comme suit dans les 4 semaines suivant le jour 1

  • Les sujets positifs pour HBsAg et/ou positifs pour les anticorps anti-HBc (quel que soit le statut des anticorps anti-HBs) sont exclus
  • Les sujets avec un anticorps anti-HBs et un ADN du VHB positifs (>= 2,1 log copies/mL) sont exclus.

• Hépatite C : test positif pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) confirmé sur un échantillon de sang ultérieur par un test d'acide ribonucléique - réaction en chaîne polymérisée (ARN-PCR) dans les 4 semaines suivant le jour 1.

  • Les sujets qui sont positifs pour les anticorps de l'hépatite C et négatifs lorsque le test ARN-PCR de l'hépatite C est effectué sur un échantillon ultérieur seront éligibles pour participer. Les sujets qui sont positifs pour l'anticorps de l'hépatite C et qui ont un résultat positif pour le VHC lorsque le test ARN-PCR de l'hépatite C est effectué sur l'échantillon suivant ne seront pas éligibles pour participer
• Sérologie positive pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 ou 2 (dans les 4 semaines suivant le jour 1)