Valutazione della farmacocinetica e della sicurezza di GSK3196165 in combinazione con metotrexato in soggetti giapponesi con artrite reumatoide

Criterio di inclusione:

• Età: >=20 anni al momento della firma del consenso informato - Soggetti con artrite reumatoide giapponese (RA) che soddisfano i criteri di classificazione RA 2010 dell'American College of Rheumatology o della European League Against Rheumatism (ACR/EULAR)
• Classe funzionale I, II o III definita dalla Classificazione dello stato funzionale nell'AR del 1992 ACR
• Durata della malattia >=12 settimane (tempo dall'insorgenza dei sintomi riferiti dal soggetto di dolore o rigidità o gonfiore alle mani, ai piedi o ai polsi).
• Conta delle articolazioni gonfie >=4 (conta delle 66 articolazioni) e conta delle articolazioni doloranti >=4 (conta delle 68 articolazioni) allo screening e al giorno 1
• DAS28(CRP) >=3.2 allo screening
• Proteina C-reattiva (PCR) >=0,5 milligrammi (mg)/decilitro (dL) allo screening
• Deve aver precedentemente ricevuto metotrexato (MTX) (8-16 mg a settimana) per via orale per almeno 12 settimane prima dello screening, con una dose stabile e tollerata per >=4 settimane prima del giorno 1
• >=40 chilogrammi (kg) - I soggetti di sesso maschile o femminile possono partecipare purché soddisfino e accettino di rispettare i criteri contraccettivi
• Consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening, inclusa l'interruzione dei farmaci proibiti
• Disponibilità a continuare o iniziare il trattamento con acido folico orale (5 mg/settimana) e ad essere trattato durante l'intero studio (co-medicazione obbligatoria per il trattamento con MTX)

• Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) >=60% del predetto; volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) >=70% del predetto; capacità vitale forzata (FVC) >=80% del predetto

  • Per i soggetti con valori di DLCO da ≥60% a <70%, durante il periodo di screening deve essere eseguita una tomografia computerizzata del torace ad alta risoluzione (HRCT) al basale e si raccomanda che il soggetto venga rivisto da uno pneumologo locale per escludere significativi pre- malattia respiratoria esistente.

• Nessuna evidenza di infezione attiva o latente da Mycobacterium tuberculosis (TB), come definito da tutti i seguenti:

  • Nessuna storia di infezione tubercolare attiva o latente indipendentemente dallo stato del trattamento
  • Un test del punto T negativo entro 4 settimane dal basale (giorno 1)
  • Radiografia del torace entro 12 settimane dal giorno 1, letta localmente da un radiologo, senza evidenza di tubercolosi polmonare attuale o pregressa

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento
• Storia di altre malattie infiammatorie reumatologiche o autoimmuni, diverse dalla sindrome di Sjögren secondaria ad AR
• Anamnesi di qualsiasi malattia respiratoria che (secondo l'opinione dello sperimentatore) comprometterebbe la sicurezza del soggetto o la capacità del soggetto di completare lo studio (ad es. malattia polmonare interstiziale significativa, come fibrosi polmonare, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), asma moderata-grave, bronchiectasie, precedente proteinosi alveolare polmonare (PAP)
• Tosse o dispnea persistente clinicamente significativa o instabile (secondo l'opinione dello sperimentatore) inspiegabile
• Intervallo QT corretto per frequenza cardiaca (QTc) >450 millisecondi (msec) o QTc >480 msec per soggetti con blocco di branca. Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF)
• Test di funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT) >=1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); aspartato transaminasi (AST) >=1,5xULN; fosfatasi alcalina e bilirubina >=1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%)
• Malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici o malattia epatica cronica altrimenti stabile secondo la valutazione dello sperimentatore)
• Malattie acute o croniche instabili o non controllate clinicamente significative (per es., cardiovascolari inclusa insufficienza cardiaca congestizia non compensata New York Heart Association [NYHA] III o IV, infarto del miocardio entro 12 mesi, angina pectoris instabile, ipertensione non controllata, ipercolesterolemia non controllata) polmonare, ematologica, gastrointestinale (inclusa la malattia di Crohn o la colite ulcerosa), malattie epatiche, renali, neurologiche, psichiatriche, maligne, endocrinologiche o infettive che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero confondere i risultati dello studio o mettere il soggetto a rischio eccessivo
• Una storia di neoplasia maligna negli ultimi 10 anni o cancro al seno negli ultimi 20 anni, ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma che sono stati asportati e curati o carcinoma in situ della cervice uterina
• Malattia renale: malattia renale attuale o pregressa o clearance della creatinina stimata <60 millilitri (mL)/minuto (min)/1,73 m2 (formula MDRD) o creatinina sierica >1,5xULN entro 4 settimane dal giorno 1
• Disturbo da immunodeficienza ereditaria o acquisita, inclusa la carenza di immunoglobuline
• Storia di protesi articolare infetta in qualsiasi momento, con la protesi ancora in situ. Storia di ulcere alle gambe, cateteri, sinusite cronica o infezioni ricorrenti al torace o al tratto urinario

• Infezioni attive o anamnesi di infezioni ricorrenti (escluse le infezioni fungine ricorrenti del letto ungueale) o che hanno richiesto la gestione di infezioni acute o croniche, come segue:

  • Attualmente in terapia soppressiva per un'infezione cronica (come tubercolosi, pneumocystis, citomegalovirus, virus herpes simplex, herpes zoster e micobatteri atipici)
  • O Ricovero ospedaliero per il trattamento dell'infezione entro 26 settimane dal giorno 1
  • O Uso di antimicrobici parenterali (per via endovenosa (IV) o intramuscolare (IM) (antibatterici, antivirali, antifungini o agenti antiparassitari) entro 26 settimane dal giorno 1 o antimicrobici orali entro 2 settimane dal giorno 1
• Una vaccinazione (viva o attenuata) entro 30 giorni dal giorno 1 o Bacillus Calmette-Guérin (BCG) entro 1 anno dal giorno 1, o una vaccinazione viva pianificata durante il corso dello studio (incluso il periodo di follow-up).
• Qualsiasi procedura chirurgica, inclusa la chirurgia ossea o articolare/sinovectomia entro 12 settimane prima del Giorno 1 o qualsiasi intervento chirurgico pianificato entro la durata dello studio (incluso il periodo di follow-up)
• Uso di farmaci proibiti Prima di AND durante lo studio:

Tutti i DMARD convenzionali diversi da MTX (inclusi sulfasalazina, bucillamina, iguratimod, tacrolimus) devono essere sospesi almeno 2 settimane prima del giorno 1.

I soggetti possono richiedere più tempo per interrompere l'azatioprina o la leflunomide prima del giorno 1: l'azatioprina deve essere interrotta >=4 settimane prima della randomizzazione; Leflunomide deve essere interrotta >=12 settimane prima del giorno 1 (o >=14 giorni dopo 11 giorni di colestiramina standard o lavaggio con carbone attivo).

• Per questi soggetti, il consenso informato scritto per lo studio deve essere ottenuto prima dell'inizio del periodo di screening. Tuttavia, altre valutazioni di screening, diverse dal consenso, devono avvenire entro 4 settimane prima del Giorno 1.
• Qualsiasi agente biologico (come inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) [inclusi adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol, golimumab] o inibitori non-TNF [inclusi abatacept, rituximab, tocilizumab, belimumab]).
• Eventuali inibitori della Janus chinasi (JAK) (come tofacitinib).
• Eventuali composti sperimentali antireumatici.
• Qualsiasi agente alchilante (come la ciclofosfamide).
• Plasmaferesi o immunoglobulina endovenosa (IVIG) entro 26 settimane dal giorno 1.

Corticosteroidi:

• Qualsiasi corticosteroide intramascolare (IM), endovenoso (IV) o intra-arterioso (IA) entro 8 settimane dal giorno 1.

• Corticosteroidi orali:

  • Qualsiasi trattamento con una dose orale di prednisolone >10 mg/die (o equivalente) entro 4 settimane dal Giorno 1.
  • Nuovo corticosteroide orale o modifiche della dose di corticosteroidi nelle 4 settimane precedenti il ​​giorno 1. (Sono consentiti nuovi steroidi topici e agenti immunosoppressori (ad es. colliri, creme))

• Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS):

  • Nuovo o modifica della dose di FANS entro 2 settimane dal giorno 1
• Qualsiasi trattamento sperimentale non antireumatico deve essere interrotto per almeno 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga, prima del Giorno 1
• Avere abuso o dipendenza attuale da droghe o alcol o una storia di abuso o dipendenza da droghe o alcol entro un anno prima del giorno 1
• Anamnesi di sensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti in studio o ai suoi componenti o anamnesi di farmaci o altre allergie che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del Medical Monitor, controindica la loro partecipazione
• Radiografia del torace anormale entro 12 settimane dal giorno 1 (letta localmente e riportata da un radiologo) giudicata dallo sperimentatore come clinicamente significativa
• Qualsiasi anomalia ematologica o di laboratorio di chimica clinica di grado 3 o 4, entro 4 settimane dal giorno 1
• Emoglobina ≤9 g/dL; conta leucocitaria ≤3,0 x 109/L; conta piastrinica ≤100 x 109/L; conta assoluta dei neutrofili ≤1,5 ​​x 109/L; conta dei linfociti ≤0,5 x 109/L entro 4 settimane dal giorno 1

• Evidenza sierologica dell'attuale/precedente infezione da virus dell'epatite B (HBV) basata sui risultati dei test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e per l'anticorpo anti-epatite B core (anti-HBc) come segue entro 4 settimane dal giorno 1

  • Sono esclusi i soggetti positivi per HBsAg e/o positivi per anticorpi anti-HBc (indipendentemente dallo stato anticorpale anti-HBs)
  • Sono esclusi i soggetti con anticorpi anti-HBs positivi e HBV-DNA (>=2,1 log copie/mL).

• Epatite C: test positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) confermato su un successivo campione di sangue mediante acido ribonucleico - analisi della reazione a catena polimerizzata (RNA-PCR) entro 4 settimane dal giorno 1.

  • I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C e negativi quando il test RNA-PCR per l'epatite C viene eseguito su un campione successivo saranno idonei a partecipare. I soggetti che sono positivi per l'anticorpo dell'epatite C e hanno un risultato positivo per l'HCV quando viene eseguito il test dell'RNA-PCR dell'epatite C sul campione successivo non saranno idonei a partecipare
• Sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 o 2 (entro 4 settimane dal giorno 1)