Hodnocení farmakokinetiky a bezpečnosti GSK3196165 v kombinaci s methotrexátem u japonských pacientů s revmatoidní artritidou

Kritéria pro zařazení:

• Věk: >=20 let v době podpisu informovaného souhlasu - subjekty japonské revmatoidní artritidy (RA), které splňují American College of Rheumatology nebo European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 RA klasifikační kritéria
• Funkční třída I, II nebo III definovaná klasifikací funkčního stavu ACR z roku 1992 v RA
• Trvání onemocnění >=12 týdnů (doba od nástupu subjektem hlášených symptomů buď bolesti nebo ztuhlosti nebo otoku rukou, nohou nebo zápěstí).
• Počet oteklých kloubů >=4 (počet 66 kloubů) a počet citlivých kloubů >=4 (počet 68 kloubů) při screeningu a v den 1
• DAS28(CRP) >=3,2 při screeningu
• C-reaktivní protein (CRP) >=0,5 miligramu (mg)/decilitr (dl) při screeningu
• Musí již dříve dostávat metotrexát (MTX) (8-16 mg týdně) perorálně po dobu nejméně 12 týdnů před screeningem, se stabilní a tolerovanou dávkou po dobu >=4 týdnů před 1. dnem
• >=40 kilogramů (kg) – Mužské nebo ženské subjekty se mohou zúčastnit, pokud splňují a souhlasí s tím, že budou dodržovat antikoncepční kritéria
• Písemný informovaný souhlas před jakýmkoliv screeningovým postupem včetně vysazení zakázaných léků
• Ochota pokračovat nebo zahájit léčbu perorální kyselinou listovou (5 mg/týden) a být léčena během celé studie (povinná komedikace pro léčbu MTX)

• Předpokládaná difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) >=60 %; objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) >=70 % předpokládaný; předpokládaná nucená vitální kapacita (FVC) >=80 %.

  • U subjektů s hodnotami DLCO ≥ 60 % až < 70 % musí být během období screeningu provedena základní počítačová tomografie hrudníku s vysokým rozlišením (HRCT) a doporučuje se, aby byl subjekt zkontrolován místním pneumologem, aby se vyloučily významné pre- existující respirační onemocnění.

• Žádný důkaz aktivní nebo latentní infekce Mycobacterium tuberculosis (TB), jak je definováno všemi následujícími:

  • Žádná anamnéza aktivní nebo latentní infekce TBC bez ohledu na stav léčby
  • Negativní T-spot test do 4 týdnů od výchozího stavu (den 1)
  • Rentgen hrudníku do 12 týdnů ode dne 1, lokálně přečtený radiologem, bez známek současné nebo předchozí plicní tuberkulózy

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy
• Anamnéza jiných zánětlivých revmatologických nebo autoimunitních poruch, jiných než Sjögrenův syndrom sekundární k RA
• Anamnéza jakéhokoli respiračního onemocnění, které by (podle názoru zkoušejícího) ohrozilo bezpečnost subjektu nebo schopnost subjektu dokončit studii (např. významné intersticiální plicní onemocnění, jako je plicní fibróza, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), středně těžké astma, bronchiektázie, předchozí plicní alveolární proteinóza (PAP)
• Klinicky významný nebo nestabilní (podle názoru zkoušejícího) přetrvávající kašel nebo dušnost, která je nevysvětlitelná
• QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) > 450 milisekund (ms) nebo QTc > 480 ms pro subjekty s blokádou raménka. QTc je QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF)
• Testy jaterních funkcí: alaninaminotransferáza (ALT) >=1,5x horní hranice normy (ULN); aspartáttransamináza (AST) >=1,5xULN; alkalická fosfatáza a bilirubin >=1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%)
• Současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů nebo jinak stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího)
• Klinicky významné nestabilní nebo nekontrolované akutní nebo chronické onemocnění (např. kardiovaskulární včetně nekompenzovaného městnavého srdečního selhání New York Heart Association [NYHA] III nebo IV, infarkt myokardu během 12 měsíců, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaná hypercholesterolémie) plicní, hematologické, gastrointestinální (včetně Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy), jaterní, ledvinové, neurologické, psychiatrické, zhoubné, endokrinologické nebo infekční onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohly zkreslit výsledky studie nebo vystavit subjekt nepřiměřenému riziku
• Anamnéza maligního novotvaru za posledních 10 let nebo karcinom prsu za posledních 20 let, s výjimkou nemelanomových kožních karcinomů, které byly vyříznuty a vyléčeny, nebo karcinomu in situ děložního čípku
• Onemocnění ledvin: Aktuální nebo anamnéza onemocnění ledvin nebo odhadovaná clearance kreatininu <60 mililitrů (ml)/minutu (min)/1,73 m2 (vzorec MDRD) nebo sérový kreatinin >1,5xULN během 4 týdnů ode dne 1
• Dědičná nebo získaná porucha imunodeficience, včetně nedostatku imunoglobulinů
• Historie infikované kloubní protézy kdykoli, s protézou stále na místě. Bércové vředy, katétry, chronická sinusitida nebo recidivující infekce hrudníku nebo močových cest v anamnéze

• Aktivní infekce nebo anamnéza rekurentních infekcí (s výjimkou recidivujících mykotických infekcí nehtového lůžka) nebo vyžadující léčbu akutních nebo chronických infekcí, a to následovně:

  • V současné době na jakékoli supresivní léčbě chronické infekce (jako je tuberkulóza, pneumocystis, cytomegalovirus, virus herpes simplex, herpes zoster a atypické mykobakterie)
  • NEBO Hospitalizace kvůli léčbě infekce do 26 týdnů ode dne 1
  • NEBO Použití parenterálních (intravenózních (IV) nebo intramuskulárních (IM) antimikrobiálních látek (antibakteriálních, antivirových, antimykotických nebo antiparazitických látek) do 26 týdnů ode dne 1 nebo perorálních antimikrobiálních látek do 2 týdnů ode dne 1
• Vakcinace (živá nebo atenuovaná) do 30 dnů ode dne 1 nebo vakcinace Bacillus Calmette-Guérin (BCG) během 1 roku ode dne 1 nebo živá vakcinace plánovaná v průběhu studie (včetně období sledování).
• Jakýkoli chirurgický zákrok, včetně operace kostí nebo kloubů/synovektomie během 12 týdnů před 1. dnem nebo jakýkoli plánovaný chirurgický zákrok během trvání studie (včetně období sledování)
• Užívání zakázaných léků před A během studie:

Jakékoli konvenční DMARD jiné než MTX (včetně sulfasalazinu, bucilaminu, iguratimodu, takrolimu) by měly být vysazeny alespoň 2 týdny před 1. dnem.

Subjekty mohou vyžadovat delší dobu, než vysadí azathioprin nebo leflunomid před 1. dnem: Azathioprin musí být vysazen >=4 týdny před randomizací; Leflunomid musí být vysazen >=12 týdnů před 1. dnem (nebo >=14 dnů po 11 dnech standardního vymývání cholestyraminu nebo aktivního uhlí).

• Pro tyto subjekty musí být před začátkem období screeningu získán písemný informovaný souhlas se studií. Jiná screeningová hodnocení, jiná než souhlas, však musí proběhnout do 4 týdnů před 1. dnem.
• Jakákoli biologická činidla (jako jsou inhibitory faktoru nekrózy nádorů (TNF) [včetně adalimumabu, etanerceptu, infliximabu, certolizumab pegolu, golimumabu] nebo non-TNF inhibitory [včetně abataceptu, rituximabu, tocilizumabu, belimumabu]).
• Jakékoli inhibitory Janus kinázy (JAK) (jako je tofacitinib).
• Jakékoli testované antirevmatické sloučeniny.
• Jakákoli alkylační činidla (jako je cyklofosfamid).
• Plazmaferéza nebo intravenózní imunoglobulin (IVIG) do 26 týdnů ode dne 1.

Kortikosteroidy:

• Jakékoli intramaskulární (IM), intravenózní (IV) nebo intraarteriální (IA) kortikosteroidy do 8 týdnů ode dne 1.

• Perorální kortikosteroidy:

  • Jakákoli léčba perorální dávkou >10 mg/den prednisolonu (nebo ekvivalentu) během 4 týdnů ode dne 1.
  • Nové perorální kortikosteroidy nebo změny v dávce kortikosteroidů během 4 týdnů před 1. dnem. (Nové topické steroidy a imunosupresiva (např. oční kapky, krémy) jsou povoleny)

• Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID):

  • Nové nebo změněné dávkování NSAID do 2 týdnů ode dne 1
• Jakákoli neantirevmatická hodnocená léčba musí být přerušena alespoň na 4 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před 1. dnem
• Máte současné zneužívání nebo závislost na drogách nebo alkoholu nebo máte v anamnéze zneužívání nebo závislost na drogách nebo alkoholu během jednoho roku před dnem 1
• Anamnéza citlivosti na kteroukoli ze studovaných léčeb nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast
• Abnormální rentgen hrudníku během 12 týdnů ode dne 1 (místně přečtený a hlášený radiologem) hodnocený zkoušejícím jako klinicky významný
• Jakákoli abnormalita hematologické nebo klinické chemické laboratoře 3. nebo 4. stupně do 4 týdnů ode dne 1
• Hemoglobin ≤9 g/dl; počet bílých krvinek ≤3,0 x 109/l; počet krevních destiček ≤100 x 109/l; absolutní počet neutrofilů ≤1,5 ​​x 109/l; počet lymfocytů ≤0,5 x 109/l během 4 týdnů ode dne 1

• Sérologický důkaz současné/předchozí infekce virem hepatitidy B (HBV) na základě výsledků testování na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a jádrovou protilátku proti hepatitidě B (anti-HBc) do 4 týdnů ode dne 1

  • Subjekty pozitivní na HBsAg a/nebo pozitivní na protilátky anti-HBc (bez ohledu na stav protilátek anti-HBs) jsou vyloučeny
  • Jedinci s pozitivní anti-HBs protilátkou a HBV-DNA (>=2,1 log kopií/ml) jsou vyloučeni.

• Hepatitida C: Pozitivní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) potvrzený v následném vzorku krve testem ribonukleové kyseliny - polymerizovaná řetězová reakce (RNA-PCR) do 4 týdnů ode dne 1.

  • Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C a negativní, když se test RNA-PCR na hepatitidu C provádí na následném vzorku, se budou moci zúčastnit. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C a mají pozitivní výsledek na HCV, když je test RNA-PCR na hepatitidu C proveden na následujícím vzorku, se nebudou moci zúčastnit
• Pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV) 1 nebo 2 (do 4 týdnů ode dne 1)