Evaluering av farmakokinetikk og sikkerhet for GSK3196165 i kombinasjon med metotreksat hos japanske personer med revmatoid artritt

Inklusjonskriterier:

• Alder: >=20 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke - Japanske revmatoid artritt (RA)-personer som oppfyller American College of Rheumatology eller European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 RA-klassifiseringskriterier
• Funksjonell klasse I, II eller III definert av 1992 ACR Classification of Functional Status in RA
• Sykdomsvarighet på >=12 uker (tid fra debut av pasientrapporterte symptomer på enten smerte eller stivhet eller hevelse i hender, føtter eller håndledd).
• Antall hovne ledd på >=4 (66 ledd) og ømme ledd på >=4 (68 ledd) ved screening og på dag 1
• DAS28(CRP) >=3,2 ved screening
• C-reaktivt protein (CRP) >=0,5 milligram (mg)/desiliter (dL) ved screening
• Må tidligere ha fått metotreksat (MTX) (8-16 mg ukentlig) oralt i minst 12 uker før screening, med en stabil og tolerert dose i >=4 uker før dag 1
• >=40 kg (kg) - Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner er kvalifisert til å delta så lenge de oppfyller og godtar å overholde prevensjonskriteriene
• Skriftlig informert samtykke før noen av screeningsprosedyrene inkludert seponering av forbudte medisiner
• Villig til å fortsette eller starte behandling med oral folsyre (5 mg/uke) og bli behandlet under hele studien (obligatorisk medikament for MTX-behandling)

• Diffuserende kapasitet til lunge for karbonmonoksid (DLCO) >=60 % forutsagt; tvunget ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) >=70 % predikert; tvungen vital kapasitet (FVC) >=80 % forutsagt

  • For forsøkspersoner med DLCO-verdier ≥60 % til <70 %, må en baseline chest high-resolution computertomografi (HRCT) utføres i løpet av screeningsperioden, og det anbefales at forsøkspersonen gjennomgås av en lokal lungelege for å utelukke signifikant pre- eksisterende luftveissykdom.

• Ingen bevis på aktiv eller latent infeksjon med Mycobacterium tuberculosis (TB), som definert av alle følgende:

  • Ingen historie med aktiv eller latent TB-infeksjon uavhengig av behandlingsstatus
  • En negativ T-punkttest innen 4 uker etter baseline (dag 1)
  • Røntgen av thorax innen 12 uker etter dag 1, lokalt lest av en radiolog, uten tegn på nåværende eller tidligere lungetuberkulose

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner
• Anamnese med andre inflammatoriske revmatologiske eller autoimmune lidelser, andre enn Sjögrens syndrom sekundært til RA
• Anamnese med enhver luftveissykdom som (etter etterforskerens mening) ville kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller forsøkspersonens evne til å fullføre studien (f.eks. signifikant interstitiell lungesykdom, slik som lungefibrose, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), moderat alvorlig astma, bronkiektasi, tidligere pulmonal alveolar proteinose (PAP)
• Klinisk signifikant eller ustabil (etter etterforskerens mening) vedvarende hoste eller dyspné som er uforklarlig
• QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) >450 millisekunder (ms) eller QTc >480 msek for forsøkspersoner med grenblokk. QTc er QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel (QTcF)
• Leverfunksjonstester: alaninaminotransferase (ALT) >=1,5x øvre normalgrense (ULN); aspartattransaminase (AST) >=1,5xULN; alkalisk fosfatase og bilirubin >=1,5xULN (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%)
• Nåværende aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner eller på annen måte stabil kronisk leversykdom per etterforskers vurdering)
• Klinisk signifikant ustabil eller ukontrollert akutt eller kronisk sykdom (f.eks. kardiovaskulær inkludert ukompensert kongestiv hjertesvikt New York Heart Association [NYHA] III eller IV, hjerteinfarkt innen 12 måneder, ustabil angina pectoris, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert hyperkolesterolemi) gastrointestologisk lunge-, hemo- (inkludert Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt), lever-, nyre-, nevrologiske, psykiatriske, ondartede, endokrinologiske eller infeksjonssykdommer, som etter etterforskerens mening kan forvirre resultatene av studien eller sette forsøkspersonen i unødig risiko
• En historie med ondartet neoplasma i løpet av de siste 10 årene eller brystkreft i løpet av de siste 20 årene, bortsett fra ikke-melanom hudkreft som har blitt skåret ut og helbredet eller karsinom in situ i livmorhalsen
• Nyresykdom: Nåværende eller historie med nyresykdom, eller estimert kreatininclearance <60 milliliter (ml)/minutt (min)/1,73 m2 (MDRD-formel) eller serumkreatinin >1,5xULN innen 4 uker etter dag 1
• Arvelig eller ervervet immunsvikt, inkludert immunoglobulinmangel
• Historie om infisert leddprotese til enhver tid, med protesen fortsatt in situ. Anamnese med leggsår, katetre, kronisk bihulebetennelse eller tilbakevendende bryst- eller urinveisinfeksjoner

• Aktive infeksjoner, eller historie med tilbakevendende infeksjoner (unntatt tilbakevendende soppinfeksjoner i neglesengen), eller har nødvendig behandling av akutte eller kroniske infeksjoner, som følger:

  • Bruker for tiden enhver undertrykkende behandling for en kronisk infeksjon (som tuberkulose, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster og atypiske mykobakterier)
  • ELLER sykehusinnleggelse for behandling av infeksjon innen 26 uker etter dag 1
  • ELLER Bruk av parenterale (intravenøse (IV) eller intramuskulære (IM) antimikrobielle midler (antibakterielle, antivirale, soppdrepende midler eller antiparasittiske midler) innen 26 uker etter dag 1 eller orale antimikrobielle midler innen 2 uker etter dag 1
• En vaksinasjon (levende eller svekket) innen 30 dager etter dag 1 eller Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaksinasjon innen 1 år etter dag 1, eller en levende vaksinasjon planlagt i løpet av studien (inkludert oppfølgingsperiode).
• Enhver kirurgisk prosedyre, inkludert bein- eller leddkirurgi/synovektomi innen 12 uker før dag 1 eller enhver planlagt operasjon i løpet av studien (inkludert oppfølgingsperiode)
• Bruk av forbudte medisiner før OG gjennom hele studien:

Alle andre konvensjonelle DMARDs enn MTX (inkludert sulfasalazin, bucillamin, iguratimod, takrolimus) bør seponeres minst 2 uker før dag 1.

Pasienter kan trenge lengre tid før behandlingen med azatioprin eller leflunomid avsluttes før dag 1: Azatioprin må seponeres >=4 uker før randomisering; Leflunomid må seponeres >=12 uker før dag 1 (eller >=14 dager etter 11 dager med standard kolestyramin eller aktivt kullutvasking).

• For disse emnene må skriftlig informert samtykke for studien innhentes før screeningperioden starter. Andre screeningsvurderinger, bortsett fra samtykke, må imidlertid skje innen 4 uker før dag 1.
• Eventuelle biologiske midler (som Tumor necrosis factor (TNF)-hemmere [inkludert adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol, golimumab] eller ikke-TNF-hemmere [inkludert abatacept, rituximab, tocilizumab, belimumab]).
• Eventuelle Janus kinase (JAK) hemmere (som tofacitinib).
• Eventuelle antirevmatiske undersøkelsesforbindelser.
• Eventuelle alkyleringsmidler (som cyklofosfamid).
• Plasmaferese eller intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) innen 26 uker etter dag 1.

Kortikosteroider:

• Eventuelle intramaskulære (IM), Intravenøse (IV) eller Intraarterielle (IA) kortikosteroider innen 8 uker etter dag 1.

• Orale kortikosteroider:

  • Enhver behandling med >10 mg/dag dose peroral prednisolon (eller tilsvarende) innen 4 uker etter dag 1.
  • Nye orale kortikosteroider eller endringer i kortikosteroiddose innen 4 uker før dag 1. (Nye topikale steroider og immundempende midler (f.eks. øyedråper, kremer) er tillatt)

• Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs):

  • Ny eller endring i dose av NSAID innen 2 uker etter dag 1
• Enhver ikke-antirevmatisk undersøkelsesbehandling må seponeres i minst 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før dag 1
• Har nåværende narkotika- eller alkoholmisbruk eller avhengighet, eller en historie med narkotika- eller alkoholmisbruk eller avhengighet innen et år før dag 1
• Anamnese med følsomhet for noen av studiebehandlingene, eller komponenter derav, eller en historie med legemiddel eller annen allergi som, etter etterforskerens eller Medical Monitors mening, kontraindiserer deres deltakelse
• Unormal røntgen av thorax innen 12 uker etter dag 1 (lokalt lest og rapportert av en radiolog) vurdert av etterforskeren som klinisk signifikant
• Eventuelle grad 3 eller 4 hematologi eller klinisk kjemi laboratorieavvik innen 4 uker etter dag 1
• Hemoglobin ≤9 g/dL; antall hvite blodlegemer ≤3,0 x 109/L; blodplateantall ≤100 x 109/L; absolutt nøytrofiltall ≤1,5 ​​x 109/L; lymfocyttantall ≤0,5 x 109/L innen 4 uker etter dag 1

• Serologiske bevis på nåværende/tidligere hepatitt B-virus (HBV) infeksjon basert på resultatene av testing for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og anti-hepatitt B kjerne (anti-HBc) antistoff som følger innen 4 uker etter dag 1

  • Personer som er positive for HBsAg og/eller positive for anti-HBc-antistoff (uavhengig av anti-HBs-antistoffstatus) er ekskludert
  • Personer med positivt anti-HBs-antistoff og HBV-DNA (>=2,1 log kopier/ml) er ekskludert.

• Hepatitt C: Positiv test for hepatitt C-virus (HCV) antistoff bekreftet på en påfølgende blodprøve med ribonukleinsyre-polymerisert kjedereaksjon (RNA-PCR)-analyse innen 4 uker etter dag 1.

  • Forsøkspersoner som er positive for hepatitt C-antistoff og negative når hepatitt C RNA-PCR-analysen utføres på en påfølgende prøve, vil være kvalifisert til å delta. Forsøkspersoner som er positive for hepatitt C-antistoff og har et positivt resultat for HCV når hepatitt C RNA-PCR-analysen utføres på den påfølgende prøven, vil ikke være kvalifisert til å delta
• Positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV) 1 eller 2 (innen 4 uker etter dag 1)