Bewertung der Pharmakokinetik und Sicherheit von GSK3196165 in Kombination mit Methotrexat bei japanischen Probanden mit rheumatoider Arthritis

Einschlusskriterien:

• Alter: >=20 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung – Probanden mit japanischer rheumatoider Arthritis (RA), die die RA-Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology oder der European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 erfüllen
• Funktionsklasse I, II oder III, definiert durch die ACR-Klassifikation des Funktionsstatus bei RA von 1992
• Krankheitsdauer von >= 12 Wochen (Zeit ab Beginn der vom Probanden berichteten Symptome von entweder Schmerzen oder Steifheit oder Schwellungen in Händen, Füßen oder Handgelenken).
• Anzahl der geschwollenen Gelenke von >=4 (Anzahl der Gelenke 66) und Anzahl der druckempfindlichen Gelenke von >=4 (Anzahl der Gelenke 68) beim Screening und an Tag 1
• DAS28(CRP) >=3,2 beim Screening
• C-reaktives Protein (CRP) >=0,5 Milligramm (mg)/Deziliter (dl) beim Screening
• Muss vor dem Screening mindestens 12 Wochen lang oral Methotrexat (MTX) (8-16 mg wöchentlich) mit einer stabilen und verträglichen Dosis für> = 4 Wochen vor Tag 1 erhalten haben
• >=40 Kilogramm (kg) – Männliche oder weibliche Probanden sind zur Teilnahme berechtigt, solange sie die Verhütungskriterien erfüllen und zustimmen, diese einzuhalten
• Schriftliche Einverständniserklärung vor einem der Screening-Verfahren, einschließlich Absetzen verbotener Medikamente
• Bereitschaft, die Behandlung mit oraler Folsäure (5 mg/Woche) fortzusetzen oder zu beginnen und während der gesamten Studie behandelt zu werden (obligatorische Komedikation für die MTX-Behandlung)

• Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) >=60 % vorhergesagt; Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) >=70 % vorhergesagt; forcierte Vitalkapazität (FVC) >=80% vorhergesagt

  • Bei Patienten mit DLCO-Werten von ≥ 60 % bis < 70 % muss während des Screeningzeitraums eine hochauflösende Brust-Computertomographie (HRCT) zu Studienbeginn durchgeführt werden, und es wird empfohlen, dass der Patient von einem lokalen Pneumologen untersucht wird, um signifikante Vorerkrankungen auszuschließen. bestehende Atemwegserkrankung.

• Kein Hinweis auf eine aktive oder latente Infektion mit Mycobacterium tuberculosis (TB), wie durch alle folgenden Punkte definiert:

  • Keine Vorgeschichte einer aktiven oder latenten TB-Infektion, unabhängig vom Behandlungsstatus
  • Ein negativer T-Punkt-Test innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn (Tag 1)
  • Röntgenaufnahme des Brustkorbs innerhalb von 12 Wochen nach Tag 1, lokal von einem Radiologen abgenommen, ohne Anzeichen einer aktuellen oder früheren Lungentuberkulose

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen
• Vorgeschichte anderer entzündlicher rheumatologischer oder Autoimmunerkrankungen außer dem Sjögren-Syndrom als Folge von RA
• Vorgeschichte einer Atemwegserkrankung, die (nach Meinung des Prüfarztes) die Sicherheit des Probanden oder die Fähigkeit des Probanden, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würde (z. signifikante interstitielle Lungenerkrankung, wie Lungenfibrose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), mittelschweres Asthma, Bronchiektasen, frühere pulmonale alveoläre Proteinose (PAP)
• Klinisch signifikanter oder instabiler (nach Meinung des Prüfarztes) anhaltender Husten oder Atemnot, die unerklärlich ist
• QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) >450 Millisekunden (ms) oder QTc >480 ms bei Probanden mit Schenkelblock. QTc ist das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall nach der Formel von Fridericia (QTcF)
• Leberfunktionstests: Alaninaminotransferase (ALT) >=1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Aspartattransaminase (AST) >=1,5xULN; alkalische Phosphatase und Bilirubin >=1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin >1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin <35 %)
• Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine ​​oder einer anderweitig stabilen chronischen Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes)
• Klinisch signifikante instabile oder unkontrollierte akute oder chronische Erkrankung (z. B. kardiovaskulär, einschließlich unkompensierter dekompensierter Herzinsuffizienz New York Heart Association [NYHA] III oder IV, Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Hypertonie, unkontrollierte Hypercholesterinämie) pulmonal, hämatologisch, gastrointestinal (einschließlich Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), Leber-, Nieren-, neurologische, psychiatrische, maligne, endokrinologische oder infektiöse Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen oder den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten
• Eine Vorgeschichte von bösartigen Neubildungen innerhalb der letzten 10 Jahre oder Brustkrebs innerhalb der letzten 20 Jahre, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, der exzidiert und geheilt wurde, oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses
• Nierenerkrankung: Aktuelle oder Vorgeschichte einer Nierenerkrankung oder geschätzte Kreatinin-Clearance <60 Milliliter (ml)/Minute (min)/1,73 m2 (MDRD-Formel) oder Serumkreatinin > 1,5 x ULN innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1
• Erbliche oder erworbene Immunschwächekrankheit, einschließlich Immunglobulinmangel
• Geschichte einer infizierten Gelenkprothese zu jeder Zeit, wobei die Prothese noch in situ ist. Vorgeschichte von Beingeschwüren, Kathetern, chronischer Sinusitis oder wiederkehrenden Brust- oder Harnwegsinfektionen

• Aktive Infektionen oder rezidivierende Infektionen in der Vorgeschichte (mit Ausnahme rezidivierender Pilzinfektionen des Nagelbetts) oder eine Behandlung akuter oder chronischer Infektionen wie folgt erforderlich:

  • Derzeit unter jeder unterdrückenden Therapie einer chronischen Infektion (z. B. Tuberkulose, Pneumocystis, Zytomegalievirus, Herpes-simplex-Virus, Herpes zoster und atypische Mykobakterien)
  • ODER Krankenhausaufenthalt zur Behandlung einer Infektion innerhalb von 26 Wochen nach Tag 1
  • ODER Verwendung von parenteralen (intravenösen (IV) oder intramuskulären (IM) antimikrobiellen Mitteln (antibakterielle, antivirale, antimykotische oder antiparasitäre Mittel) innerhalb von 26 Wochen nach Tag 1 oder orale antimikrobielle Mittel innerhalb von 2 Wochen nach Tag 1
• Eine Impfung (lebend oder attenuiert) innerhalb von 30 Tagen nach Tag 1 oder eine Impfung mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) innerhalb von 1 Jahr nach Tag 1 oder eine Lebendimpfung, die während des Studienverlaufs (einschließlich Nachbeobachtungszeit) geplant ist.
• Jeder chirurgische Eingriff, einschließlich Knochen- oder Gelenkchirurgie/Synovektomie innerhalb von 12 Wochen vor Tag 1 oder jeder geplante chirurgische Eingriff während der Dauer der Studie (einschließlich Nachbeobachtungszeitraum)
• Verwendung verbotener Medikamente Vor UND während der gesamten Studie:

Alle herkömmlichen DMARDs außer MTX (einschließlich Sulfasalazin, Bucillamin, Iguratimod, Tacrolimus) sollten mindestens 2 Wochen vor Tag 1 abgesetzt werden.

Patienten benötigen möglicherweise länger, um Azathioprin oder Leflunomid vor Tag 1 abzusetzen: Azathioprin muss >=4 Wochen vor der Randomisierung abgesetzt werden; Leflunomid muss >=12 Wochen vor Tag 1 abgesetzt werden (oder >=14 Tage nach 11 Tagen standardmäßiger Cholestyramin- oder Aktivkohle-Auswaschung).

• Für diese Probanden muss vor Beginn des Screeningzeitraums eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie eingeholt werden. Andere Screening-Bewertungen als die Einwilligung müssen jedoch innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 erfolgen.
• Alle biologischen Wirkstoffe (wie Tumornekrosefaktor (TNF)-Inhibitoren [einschließlich Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Certolizumab Pegol, Golimumab] oder Nicht-TNF-Inhibitoren [einschließlich Abatacept, Rituximab, Tocilizumab, Belimumab]).
• Alle Januskinase (JAK)-Hemmer (wie Tofacitinib).
• Alle antirheumatischen Prüfpräparate.
• Beliebige Alkylierungsmittel (wie Cyclophosphamid).
• Plasmapherese oder intravenöses Immunglobulin (IVIG) innerhalb von 26 Wochen nach Tag 1.

Kortikosteroide:

• Alle intramaskulären (IM), intravenösen (IV) oder intraarteriellen (IA) Kortikosteroide innerhalb von 8 Wochen nach Tag 1.

• Orale Kortikosteroide:

  • Jede Behandlung mit > 10 mg/Tag oralem Prednisolon (oder Äquivalent) innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1.
  • Neues orales Kortikosteroid oder Änderungen der Kortikosteroiddosis innerhalb der 4 Wochen vor Tag 1. (Neue topische Steroide und Immunsuppressiva (z. B. Augentropfen, Cremes) sind erlaubt)

• Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs):

  • Neue oder geänderte NSAID-Dosis innerhalb von 2 Wochen nach Tag 1
• Jede nicht-antirheumatische Prüfbehandlung muss vor Tag 1 für mindestens 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, unterbrochen werden
• Aktuellen Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit oder eine Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit innerhalb eines Jahres vor Tag 1
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einer der Studienbehandlungen oder Komponenten davon oder Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Meinung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren
• Abnormale Röntgenaufnahme des Brustkorbs innerhalb von 12 Wochen nach Tag 1 (lokal abgelesen und von einem Radiologen berichtet), die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt wurde
• Jede hämatologische oder klinisch-chemische Laboranomalie Grad 3 oder 4 innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1
• Hämoglobin ≤9 g/dl; Leukozytenzahl ≤ 3,0 x 109/l; Thrombozytenzahl ≤100 x 109/l; absolute Neutrophilenzahl ≤1,5 ​​x 109/l; Lymphozytenzahl ≤ 0,5 x 109/l innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1

• Serologischer Nachweis einer aktuellen/früheren Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) basierend auf den Testergebnissen auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) wie folgt innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1

  • Probanden, die positiv für HBsAg und/oder positiv für Anti-HBc-Antikörper sind (unabhängig vom Anti-HBs-Antikörperstatus), sind ausgeschlossen
  • Patienten mit positivem Anti-HBs-Antikörper und HBV-DNA (>=2,1 log Kopien/ml) sind ausgeschlossen.

• Hepatitis C: Positiver Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, bestätigt durch eine nachfolgende Blutprobe durch Ribonukleinsäure-polymerisierte Kettenreaktion (RNA-PCR)-Assay innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1.

  • Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper und negativ sind, wenn der Hepatitis-C-RNA-PCR-Assay an einer nachfolgenden Probe durchgeführt wird, sind zur Teilnahme berechtigt. Personen, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind und ein positives Ergebnis für HCV haben, wenn der Hepatitis-C-RNA-PCR-Assay mit der nachfolgenden Probe durchgeführt wird, sind nicht zur Teilnahme berechtigt
• Positive Serologie für Human Immunodeficiency Virus (HIV) 1 oder 2 (innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1)