A GSK3196165 farmakokinetikájának és biztonságosságának értékelése metotrexáttal kombinálva rheumatoid arthritisben szenvedő japán alanyoknál

Bevételi kritériumok:

• Életkor: >=20 év a tájékozott beleegyezés aláírásakor - Japán rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő alanyok, akik megfelelnek az American College of Rheumatology vagy a European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010. évi RA osztályozási kritériumainak
• I., II. vagy III. funkcionális osztály, amelyet az RA funkcionális állapotának 1992. évi ACR osztályozása határoz meg
• A betegség időtartama >=12 hét (az alany által jelentett fájdalom, merevség vagy kéz, láb vagy csukló duzzanata) tüneteinek megjelenésétől számított idő.
• A duzzadt ízületek száma >=4 (66 ízületi szám) és a érzékeny ízületek száma >=4 (68 ízületi szám) a szűréskor és az 1. napon
• DAS28(CRP) >=3,2 szűréskor
• C-reaktív fehérje (CRP) >=0,5 milligramm (mg)/deciliter (dL) a szűréskor
• A szűrés előtt legalább 12 hétig szájon át metotrexátot (MTX) (hetente 8-16 mg) kell kapnia, stabil és tolerálható adaggal az 1. nap előtt több mint 4 hétig.
• >=40 kilogramm (kg) – Férfi vagy női alanyok jogosultak a részvételre, amennyiben megfelelnek a fogamzásgátló kritériumoknak, és vállalják, hogy betartják azokat.
• Írásos beleegyező nyilatkozat bármely szűrési eljárás előtt, beleértve a tiltott gyógyszerek abbahagyását
• Hajlandó folytatni vagy megkezdeni a szájon át adott folsavval történő kezelést (5 mg/hét), és a teljes vizsgálat alatt kezelni kell (kötelező együttes gyógyszeres kezelés MTX-kezelés esetén)

• A tüdő szén-monoxid diffúziós kapacitása (DLCO) >=60% előre jelzett; kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) >=70% előre jelzett; kényszerített vitálkapacitás (FVC) >=80% előre jelzett

  • Azoknál a személyeknél, akiknek DLCO értéke ≥60% és <70% között van, a szűrési időszakban kiindulási mellkasi nagyfelbontású komputertomográfiát (HRCT) kell végezni, és javasolt az alany helyi tüdőgyógyász általi felülvizsgálata a jelentős pre- meglévő légúti betegség.

• Nincs bizonyíték a Mycobacterium tuberculosis (TB) aktív vagy látens fertőzésére, az alábbiak szerint:

  • Nem szerepel aktív vagy látens tbc-fertőzés a kórelőzményben, függetlenül a kezelés állapotától
  • Negatív T-pont teszt a kiindulási értéktől számított 4 héten belül (1. nap)
  • Mellkasröntgen az 1. napot követő 12 héten belül, radiológus által lokálisan leolvasva, jelenlegi vagy korábbi tüdőtuberkulózisra utaló jel nélkül

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató nők
• Egyéb gyulladásos reumatológiai vagy autoimmun betegségek anamnézisében, kivéve az RA miatti másodlagos Sjögren-szindrómát
• Bármilyen légúti betegség anamnézisében, amely (a vizsgáló véleménye szerint) veszélyeztetné az alany biztonságát vagy a vizsgálat befejezésének képességét (pl. jelentős intersticiális tüdőbetegség, mint például tüdőfibrózis, krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), közepesen súlyos asztma, bronchiectasis, korábbi pulmonalis alveoláris proteinózis (PAP)
• Klinikailag jelentős vagy instabil (a vizsgáló véleménye szerint) tartós köhögés vagy nehézlégzés, amely megmagyarázhatatlan
• QT-intervallum korrigált szívfrekvenciával (QTc) >450 msec (msec) vagy QTc > 480 msec kötegelágazás blokáddal rendelkező alanyoknál. A QTc a pulzusszámmal korrigált QT-intervallum Fridericia képlete (QTcF) szerint.
• Májfunkciós vizsgálatok: alanin aminotranszferáz (ALT) >=1,5x a normál felső határa (ULN); aszpartát-transzamináz (AST) >=1,5xULN; alkalikus foszfatáz és bilirubin >=1,5xULN (izolált bilirubin >1,5xULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin <35%)
• Jelenlegi aktív máj- vagy epebetegség (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket, vagy egyéb stabil krónikus májbetegséget a vizsgáló értékelése szerint)
• Klinikailag jelentős instabil vagy kontrollálatlan akut vagy krónikus betegség (pl. kardiovaszkuláris, beleértve a kompenzálatlan pangásos szívelégtelenséget, New York Heart Association [NYHA] III vagy IV, szívinfarktus 12 hónapon belül, instabil angina pectoris, kontrollálatlan magas vérnyomás, kontrollálatlan hiperkoleszterinémia) gasztro-, vértest- (beleértve a Crohn-betegséget vagy a fekélyes vastagbélgyulladást), máj-, vese-, neurológiai, pszichiátriai, rosszindulatú, endokrinológiai vagy fertőző betegségek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, vagy indokolatlan kockázatnak tehetik ki az alanyt
• Rosszindulatú daganat az elmúlt 10 évben vagy emlőrák az elmúlt 20 évben, kivéve a kimetszett és gyógyított nem melanómás bőrrákokat vagy a méhnyak in situ karcinómáját
• Vesebetegség: Jelenlegi vagy anamnézisben szereplő vesebetegség, vagy becsült kreatinin-clearance <60 milliliter (ml)/perc (perc)/1,73 m2 (MDRD formula) vagy szérum kreatinin > 1,5xULN az 1. napot követő 4 héten belül
• Örökletes vagy szerzett immunhiányos rendellenesség, beleértve az immunglobulin-hiányt
• A fertőzött ízületi protézis története bármikor, a protézis még mindig in situ. Lábszárfekélyek, katéterek, krónikus arcüreggyulladás vagy visszatérő mellkasi vagy húgyúti fertőzések a kórelőzményében

• Aktív fertőzések vagy a kórtörténetben szereplő visszatérő fertőzések (kivéve a körömágy visszatérő gombás fertőzéseit), vagy amelyek akut vagy krónikus fertőzések kezelését igényelték, az alábbiak szerint:

  • Jelenleg krónikus fertőzések (például tuberkulózis, pneumocystis, citomegalovírus, herpes simplex vírus, herpes zoster és atípusos mycobacteriumok) szuppresszív terápiájában részesül.
  • VAGY Kórházi kezelés fertőzés kezelésére az 1. napot követő 26 héten belül
  • VAGY parenterális (intravénás (IV) vagy intramuszkuláris (IM) antimikrobiális szerek (antibakteriális, vírusellenes, gombaellenes vagy parazitaellenes szerek) alkalmazása az 1. napot követő 26 héten belül vagy orális antimikrobiális szerek alkalmazása az 1. napot követő 2 héten belül
• Vakcina (élő vagy legyengített) az 1. napot követő 30 napon belül, vagy Bacillus Calmette-Guérin (BCG) oltás az 1. napot követő 1 éven belül, vagy a vizsgálat során (beleértve a követési időszakot is) tervezett élő oltás.
• Bármely sebészeti beavatkozás, beleértve a csont- vagy ízületi műtétet/synovectomiát az 1. napot megelőző 12 héten belül, vagy bármely tervezett műtét a vizsgálat időtartama alatt (beleértve a követési időszakot is)
• Tiltott gyógyszerek használata A vizsgálat előtt ÉS a vizsgálat során:

Az MTX kivételével minden hagyományos DMARD-ot (beleértve a szulfaszalazint, bucilamint, iguratimodot, takrolimuszt) az 1. nap előtt legalább 2 héttel meg kell szüntetni.

Az alanyoknak hosszabb időre lehet szükségük az azathioprin vagy leflunomid kezelés leállításához az 1. nap előtt: Az azatioprin adását >=4 héttel a randomizálás előtt abba kell hagyni; A leflunomid-kezelést >=12 héttel az 1. nap előtt (vagy >=14 nappal 11 napos standard kolesztiramin vagy aktívszén kimosás után) fel kell függeszteni.

• Ezen alanyok esetében a vizsgálathoz írásos beleegyezést kell szerezni a szűrési időszak megkezdése előtt. A beleegyezésen kívüli egyéb szűrővizsgálatoknak azonban az 1. napot megelőző 4 héten belül meg kell történniük.
• Bármilyen biológiai ágens (mint például a tumor nekrózis faktor (TNF) gátlói [beleértve az adalimumabot, az etanerceptet, az infliximabot, a certolizumab pegolt, a golimumabot] vagy a nem TNF-gátlókat [beleértve az abataceptet, a rituximabot, a tocilizumabot, a belimumabot].
• Bármilyen Janus kináz (JAK) gátló (például tofacitinib).
• Bármilyen reumaellenes vizsgálati vegyület.
• Bármilyen alkilezőszer (például ciklofoszfamid).
• Plazmaferezis vagy intravénás immunglobulin (IVIG) az 1. napot követő 26 héten belül.

Kortikoszteroidok:

• Bármilyen intramaszkuláris (IM), intravénás (IV) vagy intraarteriális (IA) kortikoszteroid az 1. napot követő 8 héten belül.

• Orális kortikoszteroidok:

  • Bármilyen kezelés >10 mg/nap dózisú orális prednizolonnal (vagy azzal egyenértékű) az 1. napot követő 4 héten belül.
  • Új orális kortikoszteroid vagy a kortikoszteroid dózisának módosítása az 1. napot megelőző 4 héten belül. (Új helyi szteroidok és immunszuppresszív szerek (pl. szemcseppek, krémek) megengedettek)

• Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID):

  • Új NSAID vagy dózismódosítás az 1. napot követő 2 héten belül
• Bármilyen nem reumaellenes vizsgálati kezelést fel kell függeszteni legalább 4 hétig vagy 5 felezési időig, attól függően, hogy melyik a hosszabb, az 1. nap előtt.
• Jelenlegi kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés vagy függőség, vagy az 1. napot megelőző egy éven belül kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés vagy függőség volt
• Bármely vizsgálati kezeléssel vagy annak összetevőivel szembeni érzékenység anamnézisében, vagy olyan gyógyszeres vagy egyéb allergia anamnézisében, amely a vizsgáló vagy az orvosi megfigyelő véleménye szerint ellenjavallt a részvételükben
• Rendellenes mellkasröntgen az 1. napot követő 12 héten belül (helyileg leolvasva és radiológus által jelentett), a vizsgáló által klinikailag szignifikánsnak ítélt
• Bármilyen 3. vagy 4. fokozatú hematológiai vagy klinikai kémiai laboratóriumi eltérés az 1. napot követő 4 héten belül
• Hemoglobin ≤9 g/dl; fehérvérsejtszám ≤3,0 x 109/L; vérlemezkeszám ≤100 x 109/L; abszolút neutrofilszám ≤1,5 ​​x 109/l; limfocitaszám ≤0,5 x 109/l az 1. napot követő 4 héten belül

• A jelenlegi/korábbi hepatitis B vírus (HBV) fertőzés szerológiai bizonyítéka a Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) és az anti-hepatitis B mag (anti-HBc) antitestek vizsgálatának eredményei alapján, az alábbiak szerint az 1. napot követő 4 héten belül

  • A HBsAg-re és/vagy az anti-HBc-ellenanyagra pozitív alanyok (függetlenül az anti-HBs antitest-státusztól) kizárásra kerülnek.
  • A pozitív anti-HBs antitesttel és HBV-DNS-sel (>=2,1 log kópia/ml) rendelkező alanyok kizárásra kerültek.

• Hepatitis C: A hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitív tesztje, amelyet egy következő vérminta igazolt ribonukleinsav-polimerizált láncreakciós (RNS-PCR) vizsgálattal az 1. napot követő 4 héten belül.

  • Azok az alanyok, akik hepatitis C ellenanyagra pozitívak és negatívak, amikor a Hepatitis C RNS-PCR vizsgálatot egy következő mintán elvégzik, jogosultak a részvételre. Azok az alanyok, akik hepatitis C ellenanyagra pozitívak, és HCV-re pozitív eredményt adnak, amikor a Hepatitis C RNS-PCR vizsgálatot a következő mintán elvégzik, nem vehetnek részt.
• Pozitív szerológia az 1. vagy 2. számú humán immundeficiencia vírusra (HIV) (az 1. napot követő 4 héten belül)