Evaluatie van farmacokinetiek en veiligheid van GSK3196165 in combinatie met methotrexaat bij Japanse proefpersonen met reumatoïde artritis

Inclusiecriteria:

• Leeftijd: >=20 jaar op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming - Japanse reumatoïde artritis (RA)-proefpersonen die voldoen aan American College of Rheumatology of European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 RA-classificatiecriteria
• Functionele klasse I, II of III gedefinieerd door de ACR-classificatie van functionele status in RA uit 1992
• Ziekteduur van >=12 weken (tijd vanaf het begin van de door de patiënt gerapporteerde symptomen van pijn of stijfheid of zwelling in handen, voeten of polsen).
• Gezwollen gewrichten van >=4 (66 gewrichten) en gevoelige gewrichten van >=4 (68 gewrichten) bij screening en op dag 1
• DAS28(CRP) >=3,2 bij screening
• C-reactief proteïne (CRP) >=0,5 milligram (mg)/deciliter (dL) bij screening
• Moet eerder methotrexaat (MTX) (8-16 mg per week) oraal hebben gekregen gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening, met een stabiele en getolereerde dosis gedurende >= 4 weken voorafgaand aan dag 1
• >=40 kilogram (kg) - Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen komen in aanmerking voor deelname zolang ze voldoen aan en ermee instemmen zich te houden aan de anticonceptiecriteria
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een van de screeningprocedures, inclusief stopzetting van verboden medicijnen
• Bereid om de behandeling met oraal foliumzuur (5 mg/week) voort te zetten of te starten en gedurende de gehele studie behandeld te worden (verplichte co-medicatie voor MTX-behandeling)

• Verspreidingscapaciteit van long voor koolmonoxide (DLCO) >=60% voorspeld; geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) >=70% voorspeld; geforceerde vitale capaciteit (FVC) >=80% voorspeld

  • Voor proefpersonen met DLCO-waarden ≥60% tot <70% moet tijdens de screeningperiode een hoge resolutie computertomografie (HRCT) van de borstkas worden uitgevoerd en het wordt aanbevolen dat de proefpersoon door een plaatselijke longarts wordt beoordeeld om significante pre-operatieve afwijkingen uit te sluiten. bestaande aandoeningen van de luchtwegen.

• Geen bewijs van actieve of latente infectie met Mycobacterium tuberculosis (TB), zoals gedefinieerd door elk van de volgende:

  • Geen geschiedenis van actieve of latente tbc-infectie, ongeacht de behandelingsstatus
  • Een negatieve T-spot-test binnen 4 weken na baseline (dag 1)
  • X-thorax binnen 12 weken na dag 1, lokaal gelezen door een radioloog, zonder bewijs van huidige of eerdere longtuberculose

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere of zogende vrouwen
• Geschiedenis van andere inflammatoire reumatologische of auto-immuunziekten, anders dan het syndroom van Sjögren secundair aan RA
• Voorgeschiedenis van een luchtwegaandoening die (volgens de onderzoeker) de veiligheid van de proefpersoon of het vermogen van de proefpersoon om het onderzoek te voltooien in gevaar zou brengen (bijv. significante interstitiële longziekte, zoals longfibrose, chronische obstructieve longziekte (COPD), matig-ernstige astma, bronchiëctasie, eerdere pulmonale alveolaire proteïnose (PAP)
• Klinisch significant of onstabiel (volgens de onderzoeker) aanhoudende hoest of kortademigheid die onverklaard is
• QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) >450 milliseconden (msec) of QTc >480 msec voor proefpersonen met bundeltakblok. De QTc is het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF)
• Leverfunctietesten: alanineaminotransferase (ALAT) >=1,5x bovengrens van normaal (ULN); aspartaattransaminase (AST) >=1,5xULN; alkalische fosfatase en bilirubine >=1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%)
• Huidige actieve lever- of galziekte (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen of anderszins stabiele chronische leverziekte volgens beoordeling door de onderzoeker)
• Klinisch significante onstabiele of ongecontroleerde acute of chronische ziekte (bijv. cardiovasculair inclusief ongecompenseerd congestief hartfalen New York Heart Association [NYHA] III of IV, myocardinfarct binnen 12 maanden, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde hypercholesterolemie) pulmonale, hematologische, gastro-intestinale (waaronder de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa), lever-, nier-, neurologische, psychiatrische, maligniteits-, endocrinologische of infectieziekten die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zouden kunnen verwarren of de proefpersoon een onnodig risico zouden kunnen opleveren
• Een voorgeschiedenis van maligne neoplasmata in de afgelopen 10 jaar of borstkanker in de afgelopen 20 jaar, met uitzondering van niet-melanome huidkankers die zijn weggesneden en genezen of carcinoma in situ van de baarmoederhals
• Nierziekte: huidige of voorgeschiedenis van nierziekte, of geschatte creatinineklaring <60 milliliter (ml)/minuut (min)/1,73 m2 (MDRD-formule) of serumcreatinine >1,5xULN binnen 4 weken na dag 1
• Erfelijke of verworven immunodeficiëntie, waaronder immunoglobulinedeficiëntie
• Geschiedenis van geïnfecteerde gewrichtsprothese op elk moment, met de prothese nog in situ. Geschiedenis van beenzweren, katheters, chronische sinusitis of terugkerende borst- of urineweginfecties

• Actieve infecties, of een voorgeschiedenis van terugkerende infecties (exclusief terugkerende schimmelinfecties van het nagelbed), of die behandeling van acute of chronische infecties vereisen, als volgt:

  • Momenteel op een onderdrukkende therapie voor een chronische infectie (zoals tuberculose, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster en atypische mycobacteriën)
  • OF Ziekenhuisopname voor behandeling van infectie binnen 26 weken na dag 1
  • OF Gebruik van parenterale (intraveneuze (IV) of intramusculaire (IM) antimicrobiële middelen (antibacteriële middelen, antivirale middelen, antischimmelmiddelen of antiparasitaire middelen) binnen 26 weken na dag 1 of orale antimicrobiële middelen binnen 2 weken na dag 1
• Een vaccinatie (levend of verzwakt) binnen 30 dagen na dag 1 of Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-vaccinatie binnen 1 jaar na dag 1, of een levende vaccinatie gepland in de loop van het onderzoek (inclusief follow-upperiode).
• Elke chirurgische ingreep, inclusief bot- of gewrichtschirurgie/synovectomie binnen 12 weken voorafgaand aan Dag 1 of elke geplande operatie binnen de duur van het onderzoek (inclusief follow-upperiode)
• Gebruik van verboden medicijnen Voorafgaand aan EN tijdens het onderzoek:

Alle andere conventionele DMARD's dan MTX (waaronder sulfasalazine, bucillamine, iguratimod, tacrolimus) moeten ten minste 2 weken vóór dag 1 worden stopgezet.

Het kan langer duren voordat proefpersonen stoppen met azathioprine of leflunomide vóór dag 1: azathioprine moet >=4 weken voorafgaand aan randomisatie worden stopgezet; Leflunomide moet >=12 weken voor dag 1 worden stopgezet (of >=14 dagen na 11 dagen standaard cholestyramine of wash-out met actieve kool).

• Voor deze proefpersonen moet schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek worden verkregen voordat de screeningperiode begint. Andere screeningsbeoordelingen, anders dan toestemming, moeten echter binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 plaatsvinden.
• Alle biologische middelen (zoals tumornecrosefactor (TNF)-remmers [waaronder adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol, golimumab] of niet-TNF-remmers [waaronder abatacept, rituximab, tocilizumab, belimumab]).
• Alle Janus-kinase (JAK)-remmers (zoals tofacitinib).
• Alle anti-reumatische onderzoeksverbindingen.
• Alle alkylerende middelen (zoals cyclofosfamide).
• Plasmaferese of intraveneus immunoglobuline (IVIG) binnen 26 weken na dag 1.

corticosteroïden:

• Elke intramasculaire (IM), intraveneuze (IV) of intra-arteriële (IA) corticosteroïden binnen 8 weken na dag 1.

• Orale corticosteroïden:

  • Elke behandeling met >10 mg/dag dosis oraal prednisolon (of equivalent) binnen 4 weken na dag 1.
  • Nieuwe orale corticosteroïden of veranderingen in de dosis corticosteroïden binnen de 4 weken voorafgaand aan Dag 1. (Nieuwe lokale steroïden en immunosuppressiva (bijv. Oogdruppels, crèmes) zijn toegestaan)

• Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's):

  • Nieuwe of gewijzigde dosis NSAID binnen 2 weken na dag 1
• Elke niet-antireumatische onderzoeksbehandeling moet vóór dag 1 worden gestaakt gedurende ten minste 4 weken of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is.
• Huidig ​​drugs- of alcoholmisbruik of -afhankelijkheid hebben, of een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik of -afhankelijkheid binnen een jaar voorafgaand aan Dag 1
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksbehandelingen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert
• Abnormale thoraxfoto binnen 12 weken na dag 1 (lokaal gelezen en gerapporteerd door een radioloog) beoordeeld door de onderzoeker als klinisch significant
• Graad 3 of 4 hematologische of klinisch-chemische laboratoriumafwijkingen, binnen 4 weken na dag 1
• Hemoglobine ≤9 g/dl; aantal witte bloedcellen ≤3,0 x 109/L; aantal bloedplaatjes ≤100 x 109/L; absoluut aantal neutrofielen ≤1,5 ​​x 109/l; aantal lymfocyten ≤0,5 x 109/l binnen 4 weken na dag 1

• Serologisch bewijs van huidige/eerdere hepatitis B-virus (HBV)-infectie op basis van de resultaten van testen op Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en anti-Hepatitis B-kern (anti-HBc)-antilichaam als volgt binnen 4 weken na dag 1

  • Proefpersonen positief voor HBsAg en/of positief voor anti-HBc-antilichaam (ongeacht anti-HBs-antilichaamstatus) zijn uitgesloten
  • Proefpersonen met positief anti-HBs-antilichaam en HBV-DNA (>=2,1 log kopieën/ml) zijn uitgesloten.

• Hepatitis C: positieve test op antilichaam tegen hepatitis C-virus (HCV), bevestigd op een volgend bloedmonster door middel van een ribonucleïnezuur-gepolymeriseerde kettingreactie (RNA-PCR)-assay binnen 4 weken na dag 1.

  • Proefpersonen die positief zijn voor Hepatitis C-antilichaam en negatief wanneer de Hepatitis C RNA-PCR-assay wordt uitgevoerd op een volgend monster, komen in aanmerking voor deelname. Proefpersonen die positief zijn voor Hepatitis C-antilichaam en een positief resultaat hebben voor de HCV wanneer de Hepatitis C RNA-PCR-assay wordt uitgevoerd op het volgende monster, komen niet in aanmerking voor deelname
• Positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 of 2 (binnen 4 weken na dag 1)