Evaluering af farmakokinetik og sikkerhed af GSK3196165 i kombination med methotrexat hos japanske forsøgspersoner med reumatoid arthritis

Inklusionskriterier:

• Alder: >=20 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke - japanske reumatoid arthritis (RA)-personer, der opfylder American College of Rheumatology eller European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 RA-klassificeringskriterier
• Funktionel klasse I, II eller III defineret af 1992 ACR Classification of Functional Status in RA
• Sygdomsvarighed på >=12 uger (tid fra indtræden af ​​forsøgspersonen rapporterede symptomer på enten smerte eller stivhed eller hævelse i hænder, fødder eller håndled).
• Hævede led på >=4 (66 led) og ømme led på >=4 (68 led) ved screening og på dag 1
• DAS28(CRP) >=3,2 ved screening
• C-reaktivt protein (CRP) >=0,5 milligram (mg)/deciliter (dL) ved screening
• Skal tidligere have modtaget methotrexat (MTX) (8-16 mg ugentligt) oralt i mindst 12 uger før screening, med en stabil og tolereret dosis i >=4 uger før dag 1
• >=40 kg (kg) - Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner er berettiget til at deltage, så længe de opfylder og accepterer at overholde præventionskriterierne
• Skriftligt informeret samtykke forud for nogen af ​​screeningsprocedurerne, herunder seponering af forbudte medicin
• Villig til at fortsætte eller påbegynde behandling med oral folinsyre (5 mg/uge) og blive behandlet under hele undersøgelsen (obligatorisk samtidig medicin til MTX-behandling)

• Lungens diffusionskapacitet for carbonmonoxid (DLCO) >=60 % forudsagt; forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) >=70 % forudsagt; tvungen vital kapacitet (FVC) >=80 % forudsagt

  • For forsøgspersoner med DLCO-værdier ≥60 % til <70 % skal der udføres en baseline chest high-resolution computertomografi (HRCT) i screeningsperioden, og det anbefales, at forsøgspersonen gennemgås af en lokal lungelæge for at udelukke signifikant præ- eksisterende luftvejssygdom.

• Ingen tegn på aktiv eller latent infektion med Mycobacterium tuberculosis (TB), som defineret af alle følgende:

  • Ingen historie med aktiv eller latent TB-infektion uanset behandlingsstatus
  • En negativ T-punktstest inden for 4 uger efter baseline (dag 1)
  • Røntgen af ​​thorax inden for 12 uger efter dag 1, lokalt aflæst af en radiolog, uden tegn på nuværende eller tidligere lungetuberkulose

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder
• Anamnese med andre inflammatoriske reumatologiske eller autoimmune lidelser, bortset fra Sjögrens syndrom sekundært til RA
• Anamnese med enhver luftvejssygdom, som (efter investigatorens mening) ville kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller forsøgspersonens evne til at fuldføre undersøgelsen (f.eks. signifikant interstitiel lungesygdom, såsom lungefibrose, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), moderat-svær astma, bronkiektasi, tidligere pulmonal alveolær proteinose (PAP)
• Klinisk signifikant eller ustabil (efter efterforskerens mening) vedvarende hoste eller dyspnø, der er uforklarlig
• QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) >450 millisekunder (ms) eller QTc >480 msek for forsøgspersoner med bundtgrenblok. QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel (QTcF)
• Leverfunktionstest: alaninaminotransferase (ALT) >=1,5x øvre normalgrænse (ULN); aspartattransaminase (AST) >=1,5xULN; alkalisk fosfatase og bilirubin >=1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%)
• Aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten eller på anden måde stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering)
• Klinisk signifikant ustabil eller ukontrolleret akut eller kronisk sygdom (f.eks. kardiovaskulær inklusive ukompenseret kongestivt hjertesvigt New York Heart Association [NYHA] III eller IV, myokardieinfarkt inden for 12 måneder, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret hyperkolesterolæmi) gastrointestologisk, lunge-, hæmtestinal, (inklusive Crohns sygdom eller colitis ulcerosa), lever-, nyre-, neurologiske, psykiatriske, maligne, endokrinologiske eller infektionssygdomme, som efter investigatorens mening kunne forvirre undersøgelsens resultater eller bringe forsøgspersonen i unødig risiko
• En anamnese med ondartet neoplasma inden for de sidste 10 år eller brystkræft inden for de sidste 20 år, bortset fra ikke-melanom hudkræft, der er blevet skåret ud og helbredt eller carcinom in situ i livmoderhalsen
• Nyresygdom: Aktuel eller historie med nyresygdom, eller estimeret kreatininclearance <60 milliliter (ml)/minut (min)/1,73 m2 (MDRD-formel) eller serumkreatinin >1,5xULN inden for 4 uger efter dag 1
• Arvelig eller erhvervet immundefektsygdom, herunder immunoglobulinmangel
• Anamnese med inficeret ledprotese til enhver tid, med protesen stadig in situ. Anamnese med bensår, katetre, kronisk bihulebetændelse eller tilbagevendende bryst- eller urinvejsinfektioner

• Aktive infektioner eller historie med tilbagevendende infektioner (undtagen tilbagevendende svampeinfektioner i neglesengen) eller har krævet behandling af akutte eller kroniske infektioner som følger:

  • I øjeblikket på enhver undertrykkende behandling for en kronisk infektion (såsom tuberkulose, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex virus, herpes zoster og atypiske mykobakterier)
  • ELLER hospitalsindlæggelse for behandling af infektion inden for 26 uger efter dag 1
  • ELLER Anvendelse af parenterale (intravenøse (IV) eller intramuskulære (IM) antimikrobielle midler (antibakterielle, antivirale, antifungale midler eller antiparasitære midler) inden for 26 uger efter dag 1 eller orale antimikrobielle midler inden for 2 uger efter dag 1
• En vaccination (levende eller svækket) inden for 30 dage efter dag 1 eller Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination inden for 1 år efter dag 1, eller en levende vaccination planlagt i løbet af undersøgelsen (inklusive opfølgningsperiode).
• Enhver kirurgisk procedure, inklusive knogle- eller ledkirurgi/synovektomi inden for 12 uger før dag 1 eller enhver planlagt operation inden for undersøgelsens varighed (inklusive opfølgningsperiode)
• Brug af forbudt medicin før OG under hele undersøgelsen:

Alle konventionelle DMARD'er ud over MTX (inklusive sulfasalazin, bucillamin, iguratimod, tacrolimus) skal seponeres mindst 2 uger før dag 1.

Forsøgspersoner kan tage længere tid at seponere azathioprin eller leflunomid før dag 1: Azathioprin skal seponeres >=4 uger før randomisering; Leflunomid skal seponeres >=12 uger før dag 1 (eller >=14 dage efter 11 dages standard kolestyramin eller aktivt kul udvaskning).

• For disse forsøgspersoner skal der indhentes skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen, inden screeningsperioden påbegyndes. Andre screeningsvurderinger, bortset fra samtykke, skal dog ske inden for 4 uger før dag 1.
• Eventuelle biologiske midler (såsom Tumornekrosefaktor (TNF)-hæmmere [inklusive adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol, golimumab] eller ikke-TNF-hæmmere [inklusive abatacept, rituximab, tocilizumab, belimumab]).
• Enhver Janus kinase (JAK) hæmmer (såsom tofacitinib).
• Eventuelle anti-rheumatiske undersøgelsesforbindelser.
• Eventuelle alkyleringsmidler (såsom cyclophosphamid).
• Plasmaferese eller intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) inden for 26 uger efter dag 1.

Kortikosteroider:

• Alle intramaskulære (IM), Intravenøse (IV) eller Intraarterielle (IA) kortikosteroider inden for 8 uger efter dag 1.

• Orale kortikosteroider:

  • Enhver behandling med >10 mg/dag dosis oral prednisolon (eller tilsvarende) inden for 4 uger efter dag 1.
  • Nye orale kortikosteroider eller ændringer i kortikosteroiddosis inden for de 4 uger før dag 1. (Nye topiske steroider og immunsuppressive midler (f.eks. øjendråber, cremer) er tilladt)

• Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er):

  • Ny eller ændring i dosis af NSAID inden for 2 uger efter dag 1
• Enhver ikke-anti-reumatisk undersøgelsesbehandling skal seponeres i mindst 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før dag 1
• Har aktuelt stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed, eller en historie med stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed inden for et år før dag 1
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesbehandlingerne eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, der efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse
• Unormal røntgen af ​​thorax inden for 12 uger efter dag 1 (lokalt aflæst og rapporteret af en radiolog) vurderet af investigator som klinisk signifikant
• Enhver grad 3 eller 4 hæmatologi eller klinisk kemi laboratorieabnormitet inden for 4 uger efter dag 1
• Hæmoglobin ≤9 g/dL; antal hvide blodlegemer ≤3,0 x 109/L; blodpladeantal ≤100 x 109/L; absolut neutrofiltal ≤1,5 ​​x 109/L; lymfocyttal ≤0,5 x 109/L inden for 4 uger efter dag 1

• Serologiske beviser for nuværende/tidligere hepatitis B-virus (HBV) infektion baseret på resultaterne af testning for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og anti-hepatitis B kerne (anti-HBc) antistof som følger inden for 4 uger efter dag 1

  • Forsøgspersoner positive for HBsAg og/eller positive for anti-HBc-antistof (uanset anti-HBs-antistofstatus) er udelukket
  • Forsøgspersoner med positivt anti-HBs-antistof og HBV-DNA (>=2,1 log kopier/ml) er udelukket.

• Hepatitis C: Positiv test for hepatitis C virus (HCV) antistof bekræftet på en efterfølgende blodprøve ved ribonukleinsyre-polymeriseret kædereaktion (RNA-PCR) assay inden for 4 uger efter dag 1.

  • Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof og negative, når Hepatitis C RNA-PCR-analysen udføres på en efterfølgende prøve, vil være berettiget til at deltage. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof og har et positivt resultat for HCV, når Hepatitis C RNA-PCR-analysen udføres på den efterfølgende prøve, vil ikke være berettiget til at deltage
• Positiv serologi for humant immundefektvirus (HIV) 1 eller 2 (inden for 4 uger efter dag 1)