Avaliação da farmacocinética e segurança de GSK3196165 em combinação com metotrexato em indivíduos japoneses com artrite reumatoide

Critério de inclusão:

• Idade: >=20 anos no momento da assinatura do consentimento informado - Indivíduos japoneses com artrite reumatóide (AR) que atendem aos critérios de classificação de AR de 2010 do American College of Rheumatology ou da European League Against Rheumatism (ACR/EULAR)
• Classe funcional I, II ou III definida pela Classificação de Estado Funcional na AR de 1992 do ACR
• Duração da doença >=12 semanas (tempo desde o início dos sintomas relatados pelo sujeito de dor ou rigidez ou inchaço nas mãos, pés ou pulsos).
• Contagem de articulações inchadas >=4 (contagem de 66 articulações) e contagem de articulações doloridas >=4 (contagem de 68 articulações) na triagem e no Dia 1
• DAS28(PCR) >=3,2 na triagem
• Proteína C-Reativa (PCR) >=0,5 miligramas (mg)/decilitro (dL) na triagem
• Deve ter recebido anteriormente metotrexato (MTX) (8-16 mg semanalmente) por via oral por pelo menos 12 semanas antes da triagem, com uma dose estável e tolerada por >= 4 semanas antes do Dia 1
• >=40 kg (kg) - Indivíduos do sexo masculino ou feminino são elegíveis para participar, desde que atendam e concordem em cumprir os critérios contraceptivos
• Consentimento informado por escrito antes de qualquer um dos procedimentos de triagem, incluindo a descontinuação de medicamentos proibidos
• Disposto a continuar ou iniciar tratamento com ácido fólico oral (5 mg/semana) e ser tratado durante todo o estudo (co-medicação obrigatória para tratamento com MTX)

• Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) >=60% do previsto; volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) >=70% do previsto; capacidade vital forçada (CVF) >=80% do previsto

  • Para indivíduos com valores de DLCO ≥60% a <70%, uma tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) do tórax deve ser realizada durante o período de triagem e recomenda-se que o indivíduo seja revisado por um pneumologista local para excluir pré- doença respiratória existente.

• Nenhuma evidência de infecção ativa ou latente com Mycobacterium tuberculosis (TB), conforme definido por todos os seguintes:

  • Sem história de infecção por TB ativa ou latente, independentemente do estado de tratamento
  • Um teste de ponto T negativo dentro de 4 semanas da linha de base (dia 1)
  • Radiografia de tórax dentro de 12 semanas do Dia 1, lida localmente por um radiologista, sem evidência de tuberculose pulmonar atual ou anterior

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes
• História de outras doenças inflamatórias reumatológicas ou autoimunes, além da síndrome de Sjögren secundária à AR
• Histórico de qualquer doença respiratória que (na opinião do investigador) comprometa a segurança do sujeito ou a capacidade do sujeito de concluir o estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial significativa, como fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma moderada a grave, bronquiectasia, proteinose alveolar pulmonar (PAP) prévia
• Tosse persistente ou dispneia clinicamente significativa ou instável (na opinião do investigador) inexplicável
• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) >450 milissegundos (mseg) ou QTc >480 mseg para indivíduos com bloqueio de ramo. O QTc é o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF)
• Testes de função hepática: alanina aminotransferase (ALT) >=1,5x limite superior do normal (LSN); aspartato transaminase (AST) >=1,5xLSN; fosfatase alcalina e bilirrubina >=1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%)
• Doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador)
• Doença aguda ou crônica instável ou não controlada clinicamente significativa (por exemplo, cardiovascular incluindo insuficiência cardíaca congestiva descompensada New York Heart Association [NYHA] III ou IV, infarto do miocárdio em 12 meses, angina de peito instável, hipertensão não controlada, hipercolesterolemia não controlada) pulmonar, hematológica, gastrointestinal (incluindo doença de Crohn ou colite ulcerativa), doenças hepáticas, renais, neurológicas, psiquiátricas, malignas, endocrinológicas ou infecciosas, que, na opinião do investigador, podem confundir os resultados do estudo ou colocar o sujeito em risco indevido
• História de neoplasia maligna nos últimos 10 anos ou câncer de mama nos últimos 20 anos, exceto para câncer de pele não melanoma que foi excisado e curado ou carcinoma in situ do colo uterino
• Doença renal: doença renal atual ou história ou depuração de creatinina estimada <60 mililitros (mL)/minuto (min)/1,73 m2 (fórmula MDRD) ou creatinina sérica >1,5xULN dentro de 4 semanas do dia 1
• Distúrbio de imunodeficiência hereditária ou adquirida, incluindo deficiência de imunoglobulina
• História de prótese articular infectada em qualquer momento, com a prótese ainda in situ. História de úlceras nas pernas, cateteres, sinusite crônica ou infecções recorrentes no tórax ou trato urinário

• Infecções ativas ou história de infecções recorrentes (excluindo infecções fúngicas recorrentes do leito ungueal) ou tratamento necessário para infecções agudas ou crônicas, como segue:

  • Atualmente em qualquer terapia supressiva para uma infecção crônica (como tuberculose, pneumocistose, citomegalovírus, vírus herpes simplex, herpes zoster e micobactérias atípicas)
  • OU Hospitalização para tratamento de infecção dentro de 26 semanas do Dia 1
  • OU Uso de antimicrobianos parenterais (intravenosos (IV) ou intramusculares (IM) (antibacterianos, antivirais, antifúngicos ou agentes antiparasitários) dentro de 26 semanas do Dia 1 ou antimicrobianos orais dentro de 2 semanas do Dia 1
• Uma vacinação (viva ou atenuada) dentro de 30 dias do Dia 1 ou vacinação Bacillus Calmette-Guérin (BCG) dentro de 1 ano do Dia 1, ou uma vacinação viva planejada durante o curso do estudo (incluindo o período de acompanhamento).
• Qualquer procedimento cirúrgico, incluindo cirurgia óssea ou articular/sinovectomia dentro de 12 semanas antes do Dia 1 ou qualquer cirurgia planejada durante o estudo (incluindo período de acompanhamento)
• Uso de medicamentos proibidos Antes de E durante o estudo:

Quaisquer DMARDs convencionais que não sejam MTX (incluindo sulfassalazina, bucilamina, iguratimod, tacrolimus) devem ser retirados pelo menos 2 semanas antes do Dia 1.

Os indivíduos podem precisar de mais tempo para descontinuar azatioprina ou leflunomida antes do Dia 1: a azatioprina deve ser descontinuada >=4 semanas antes da randomização; A leflunomida deve ser descontinuada >=12 semanas antes do Dia 1 (ou >=14 dias após 11 dias de colestiramina padrão ou lavagem com carvão ativado).

• Para esses indivíduos, o consentimento informado por escrito para o estudo deve ser obtido antes do início do período de triagem. No entanto, outras avaliações de triagem, além do consentimento, devem ocorrer dentro de 4 semanas antes do Dia 1.
• Quaisquer agentes biológicos (como inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) [incluindo adalimumabe, etanercepte, infliximabe, certolizumabe pegol, golimumabe] ou inibidores não TNF [incluindo abatacepte, rituximabe, tocilizumabe, belimumabe]).
• Quaisquer inibidores da Janus quinase (JAK) (como tofacitinibe).
• Quaisquer compostos experimentais anti-reumáticos.
• Quaisquer agentes alquilantes (como a ciclofosfamida).
• Plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa (IVIG) dentro de 26 semanas do dia 1.

Corticosteróides:

• Qualquer corticosteróide intramascular (IM), intravenoso (IV) ou intra-arterial (IA) dentro de 8 semanas do dia 1.

• Corticosteroides orais:

  • Qualquer tratamento com dose oral >10 mg/dia de prednisolona (ou equivalente) dentro de 4 semanas do Dia 1.
  • Novo corticosteroide oral ou alterações na dose de corticosteroide nas 4 semanas anteriores ao Dia 1. (Novos esteroides tópicos e agentes imunossupressores (por exemplo, colírios, cremes) são permitidos)

• Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs):

  • Novo ou alteração na dose de AINE dentro de 2 semanas do Dia 1
• Qualquer tratamento experimental não antirreumático deve ser descontinuado por pelo menos 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do Dia 1
• Ter abuso ou dependência atual de drogas ou álcool, ou histórico de abuso ou dependência de drogas ou álcool dentro de um ano antes do Dia 1
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos tratamentos do estudo, ou seus componentes, ou histórico de alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contraindique sua participação
• Radiografia de tórax anormal dentro de 12 semanas do Dia 1 (lida localmente e relatada por um radiologista) julgada pelo investigador como clinicamente significativa
• Qualquer hematologia de Grau 3 ou 4 ou anormalidade laboratorial de química clínica, dentro de 4 semanas do Dia 1
• Hemoglobina ≤9 g/dL; contagem de glóbulos brancos ≤3,0 x 109/L; contagem de plaquetas ≤100 x 109/L; contagem absoluta de neutrófilos ≤1,5 ​​x 109/L; contagem de linfócitos ≤0,5 x 109/L dentro de 4 semanas do Dia 1

• Evidência sorológica de infecção atual/anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) com base nos resultados do teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e anticorpo anti-core da hepatite B (anti-HBc) como segue dentro de 4 semanas do dia 1

  • Indivíduos positivos para HBsAg e/ou positivos para anticorpo anti-HBc (independentemente do status de anticorpo anti-HBs) são excluídos
  • Indivíduos com anticorpo anti-HBs positivo e HBV-DNA (>=2,1 log cópias/mL) são excluídos.

• Hepatite C: teste positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) confirmado em uma amostra de sangue subsequente por ácido ribonucleico - ensaio de reação em cadeia polimerizada (RNA-PCR) dentro de 4 semanas do dia 1.

  • Indivíduos que forem positivos para anticorpo de hepatite C e negativos quando o ensaio de RNA-PCR de hepatite C for realizado em uma amostra subsequente serão elegíveis para participar. Indivíduos que são positivos para anticorpo de hepatite C e têm um resultado positivo para o HCV quando o ensaio de RNA-PCR de hepatite C é realizado na amostra subsequente não serão elegíveis para participar
• Sorologia positiva para vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1 ou 2 (dentro de 4 semanas do Dia 1)