Оценка фармакокинетики и безопасности GSK3196165 в комбинации с метотрексатом у японцев с ревматоидным артритом

Критерии включения:

• Возраст: >=20 лет на момент подписания информированного согласия - субъекты с японским ревматоидным артритом (РА), соответствующие критериям классификации РА Американской коллегии ревматологов или Европейской лиги против ревматизма (ACR/EULAR) 2010 г.
• Функциональный класс I, II или III, определенный Классификацией функционального статуса ACR 1992 г. при РА.
• Продолжительность заболевания >=12 недель (время от начала сообщаемых субъектом симптомов либо боли, либо скованности, либо отека рук, ног или запястий).
• Количество опухших суставов> = 4 (количество 66 суставов) и количество болезненных суставов> = 4 (количество 68 суставов) при скрининге и в день 1
• DAS28(СРБ) >=3,2 при скрининге
• С-реактивный белок (СРБ) >=0,5 миллиграмм (мг)/децилитр (дл) при скрининге
• Должен ранее получать метотрексат (MTX) (8–16 мг в неделю) перорально в течение не менее 12 недель до скрининга со стабильной и переносимой дозой в течение >=4 недель до дня 1.
• >=40 килограммов (кг) - Субъекты мужского и женского пола имеют право участвовать, если они соответствуют и согласны соблюдать критерии контрацепции.
• Письменное информированное согласие перед любой из процедур скрининга, включая прекращение приема запрещенных препаратов.
• Готовы продолжить или начать лечение пероральной фолиевой кислотой (5 мг/неделю) и получать лечение в течение всего исследования (обязательный сопутствующий препарат для лечения метотрексатом)

• Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) >=60% от ожидаемого; объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) >=70% от должного; форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) >=80% от должного

  • Для субъектов со значениями DLCO от ≥60% до <70% в период скрининга должна быть выполнена исходная компьютерная томография грудной клетки с высоким разрешением (HRCT), и рекомендуется, чтобы субъект был осмотрен местным пульмонологом, чтобы исключить значительное пред- имеющиеся респираторные заболевания.

• Отсутствие признаков активной или латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis (ТБ), определяемой всеми следующими признаками:

  • Отсутствие в анамнезе активной или латентной туберкулезной инфекции независимо от статуса лечения
  • Отрицательный тест Т-точки в течение 4 недель после исходного уровня (день 1)
  • Рентген грудной клетки в течение 12 недель после 1-го дня, локально прочитанный радиологом, без признаков текущего или предшествующего туберкулеза легких

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины
• История других воспалительных ревматологических или аутоиммунных заболеваний, кроме синдрома Шегрена, вторичного по отношению к РА
• Любое респираторное заболевание в анамнезе, которое (по мнению исследователя) может поставить под угрозу безопасность субъекта или его способность завершить исследование (например, значительное интерстициальное заболевание легких, такое как легочный фиброз, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма средней и тяжелой степени, бронхоэктазы, предшествующий легочный альвеолярный протеиноз (ЛАП)
• Клинически значимый или нестойкий (по мнению исследователя) стойкий кашель или одышка, не имеющие объяснения
• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc)> 450 миллисекунд (мс) или QTc> 480 мс для субъектов с блокадой ножки пучка Гиса. QTc — это интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений в соответствии с формулой Фридериции (QTcF).
• Функциональные пробы печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); аспартатаминотрансфераза (АСТ) >=1,5xВГН; щелочная фосфатаза и билирубин >=1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%)
• Текущее активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре или иного стабильного хронического заболевания печени по оценке исследователя)
• Клинически значимое нестабильное или неконтролируемое острое или хроническое заболевание (например, сердечно-сосудистое, включая некомпенсированную застойную сердечную недостаточность III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], инфаркт миокарда в течение 12 месяцев, нестабильная стенокардия, неконтролируемая артериальная гипертензия, неконтролируемая гиперхолестеринемия) легочные, гематологические, желудочно-кишечные (включая болезнь Крона или язвенный колит), печеночные, почечные, неврологические, психические, злокачественные, эндокринологические или инфекционные заболевания, которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования или подвергнуть субъекта неоправданному риску
• Наличие в анамнезе злокачественного новообразования в течение последних 10 лет или рака молочной железы в течение последних 20 лет, за исключением немеланомного рака кожи, который был удален и вылечен, или карциномы in situ шейки матки.
• Болезнь почек: болезнь почек в настоящее время или в анамнезе, или предполагаемый клиренс креатинина <60 миллилитров (мл)/мин (мин)/1,73. m2 (формула MDRD) или креатинин сыворотки >1,5xВГН в течение 4 недель после 1-го дня
• Наследственный или приобретенный иммунодефицит, включая дефицит иммуноглобулина
• История инфицирования суставного протеза в любое время, когда протез все еще находится на месте. Язвы на ногах, катетеры, хронический синусит или рецидивирующие инфекции грудной клетки или мочевыводящих путей в анамнезе

• Активные инфекции или рецидивирующие инфекции в анамнезе (за исключением рецидивирующих грибковых инфекций ногтевого ложа) или требующие лечения острые или хронические инфекции, как указано ниже:

  • В настоящее время на любой супрессивной терапии хронической инфекции (такой как туберкулез, пневмоциста, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, опоясывающий герпес и атипичные микобактерии)
  • ИЛИ Госпитализация для лечения инфекции в течение 26 недель после 1-го дня
  • ИЛИ Использование парентеральных (внутривенных (ВВ) или внутримышечных (ВМ) противомикробных препаратов (антибактериальных, противовирусных, противогрибковых или противопаразитарных средств) в течение 26 недель после 1-го дня или пероральных противомикробных препаратов в течение 2 недель после 1-го дня.
• Вакцинация (живая или аттенуированная) в течение 30 дней после 1-го дня или вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) в течение 1 года после 1-го дня, или живая вакцинация, запланированная в ходе исследования (включая период последующего наблюдения).
• Любая хирургическая процедура, включая операции на костях или суставах/синовэктомию в течение 12 недель до 1-го дня или любая запланированная операция в течение периода исследования (включая период последующего наблюдения)
• Использование запрещенных препаратов до и на протяжении всего исследования:

Любые стандартные БПВП, кроме метотрексата (включая сульфасалазин, буцилламин, игуратимод, такролимус), следует отменить как минимум за 2 недели до 1-го дня.

Субъектам может потребоваться больше времени для прекращения приема азатиоприна или лефлуномида до 1-го дня: прием азатиоприна необходимо прекратить за >=4 недели до рандомизации; Лефлуномид необходимо отменить >=12 недель до 1-го дня (или >=14 дней после 11-дневного курса стандартного холестирамина или вымывания активированным углем).

• Для этих субъектов письменное информированное согласие на исследование должно быть получено до начала периода скрининга. Однако другие скрининговые оценки, кроме согласия, должны быть проведены в течение 4 недель до 1-го дня.
• Любые биологические агенты (такие как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) [включая адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб] или не-ингибиторы ФНО [включая абатацепт, ритуксимаб, тоцилизумаб, белимумаб]).
• Любые ингибиторы янус-киназы (JAK) (например, тофацитиниб).
• Любые противоревматические исследуемые соединения.
• Любые алкилирующие агенты (например, циклофосфамид).
• Плазмаферез или внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) в течение 26 недель после 1-го дня.

Кортикостероиды:

• Любые внутримышечные (IM), внутривенные (IV) или внутриартериальные (IA) кортикостероиды в течение 8 недель после 1-го дня.

• Пероральные кортикостероиды:

  • Любое лечение пероральным преднизолоном в дозе >10 мг/сут (или эквивалентом) в течение 4 недель после 1-го дня.
  • Новый пероральный кортикостероид или изменение дозы кортикостероида в течение 4 недель до 1-го дня (разрешены новые топические стероиды и иммунодепрессанты (например, глазные капли, кремы)).

• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП):

  • Новый или измененная доза НПВП в течение 2 недель после 1-го дня
• Любое непротиворевматическое экспериментальное лечение должно быть прекращено как минимум за 4 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до 1-го дня.
• Злоупотребление наркотиками или алкоголем или зависимость в настоящее время, или злоупотребление наркотиками или алкоголем или зависимость в анамнезе в течение года, предшествующего Дню 1
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, является противопоказанием для их участия.
• Отклонения от нормы на рентгенограмме грудной клетки в течение 12 недель после 1-го дня (прочитанные на месте и зарегистрированные рентгенологом), расцененные исследователем как клинически значимые
• Любые гематологические или биохимические лабораторные отклонения 3 или 4 степени в течение 4 недель после 1-го дня
• Гемоглобин ≤9 г/дл; количество лейкоцитов ≤3,0 x 109/л; количество тромбоцитов ≤100 x 109/л; абсолютное количество нейтрофилов ≤1,5 ​​x 109/л; количество лимфоцитов ≤0,5 x 109/л в течение 4 недель после 1-го дня

• Серологические доказательства текущей/предыдущей инфекции вирусом гепатита В (HBV), основанные на результатах тестирования на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и антитела против ядра гепатита В (анти-HBc), как указано ниже, в течение 4 недель после 1-го дня.

  • Исключаются субъекты, положительные на HBsAg и/или положительные на антитела к HBc (независимо от статуса антител к HBs).
  • Субъекты с положительными антителами к HBs и ДНК ВГВ (>=2,1 log копий/мл) исключаются.

• Гепатит С: Положительный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС), подтвержденный в последующем образце крови с помощью анализа полимеризованной цепной реакции с рибонуклеиновой кислотой (РНК-ПЦР) в течение 4 недель после дня 1.

  • Субъекты, у которых положительный результат на антитела к гепатиту С и отрицательный результат при проведении ПЦР-анализа РНК гепатита С на последующем образце, будут иметь право на участие. Субъекты, у которых положительный результат на антитела к гепатиту С и положительный результат на ВГС при проведении анализа РНК-ПЦР на гепатит С для последующего образца, не будут допущены к участию.
• Положительная серология на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 или 2 (в течение 4 недель после дня 1)