Evaluación de la farmacocinética y la seguridad de GSK3196165 en combinación con metotrexato en sujetos japoneses con artritis reumatoide

Criterios de inclusión:

• Edad: ≥ 20 años en el momento de firmar el consentimiento informado: sujetos japoneses con artritis reumatoide (AR) que cumplen con los criterios de clasificación de AR de 2010 del American College of Rheumatology o de la European League Against Rheumatism (ACR/EULAR)
• Clase funcional I, II o III definida por la Clasificación ACR de 1992 del Estado Funcional en AR
• Duración de la enfermedad >= 12 semanas (tiempo desde el inicio de los síntomas informados por el sujeto de dolor o rigidez o hinchazón en las manos, los pies o las muñecas).
• Recuento de articulaciones hinchadas de >=4 (recuento de 66 articulaciones) y recuento de articulaciones dolorosas de >=4 (recuento de 68 articulaciones) en la selección y en el día 1
• DAS28(PCR) >=3,2 en la selección
• Proteína C reactiva (CRP) >=0.5 miligramos (mg)/decilitro (dL) en la selección
• Debe haber recibido previamente metotrexato (MTX) (8-16 mg semanales) por vía oral durante al menos 12 semanas antes de la selección, con una dosis estable y tolerada durante >= 4 semanas antes del Día 1
• >=40 kilogramos (kg) - Los sujetos masculinos o femeninos son elegibles para participar siempre que cumplan y acepten cumplir con los criterios anticonceptivos
• Consentimiento informado por escrito antes de cualquiera de los procedimientos de detección, incluida la suspensión de medicamentos prohibidos
• Dispuesto a continuar o iniciar tratamiento con ácido fólico oral (5 mg/semana) y ser tratado durante todo el estudio (comedicación obligatoria para tratamiento con MTX)

• Capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) >=60 % previsto; volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) >=70% previsto; capacidad vital forzada (FVC) >=80% predicho

  • Para los sujetos con valores de DLCO ≥60% a <70%, se debe realizar una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) de tórax inicial durante el período de selección, y se recomienda que un neumólogo local revise al sujeto para descartar una lesión previa significativa. enfermedad respiratoria existente.

• No hay evidencia de infección activa o latente con Mycobacterium tuberculosis (TB), según lo definido por todo lo siguiente:

  • Sin antecedentes de infección tuberculosa activa o latente, independientemente del estado del tratamiento
  • Una prueba de punto T negativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio (Día 1)
  • Radiografía de tórax dentro de las 12 semanas del día 1, leída localmente por un radiólogo, sin evidencia de tuberculosis pulmonar actual o previa

Criterio de exclusión:

• Mujeres embarazadas o lactantes
• Antecedentes de otros trastornos inflamatorios reumatológicos o autoinmunitarios, distintos del síndrome de Sjögren secundario a AR
• Antecedentes de cualquier enfermedad respiratoria que (en opinión del investigador) podría comprometer la seguridad del sujeto o la capacidad del sujeto para completar el estudio (p. enfermedad pulmonar intersticial significativa, como fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma moderada a grave, bronquiectasias, proteinosis alveolar pulmonar (PAP) previa
• Tos persistente clínicamente significativa o inestable (en opinión del investigador) o disnea sin explicación
• Intervalo QT corregido para frecuencia cardíaca (QTc) >450 milisegundos (mseg) o QTc >480 mseg para sujetos con bloqueo de rama del haz de His. El QTc es el intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF)
• Pruebas de función hepática: alanina aminotransferasa (ALT) >=1,5x límite superior normal (ULN); aspartato transaminasa (AST) >=1,5xULN; fosfatasa alcalina y bilirrubina >=1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%)
• Enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador)
• Enfermedad aguda o crónica inestable o no controlada clínicamente significativa (p. ej., cardiovascular, incluida insuficiencia cardíaca congestiva no compensada según la New York Heart Association [NYHA] III o IV, infarto de miocardio en los últimos 12 meses, angina de pecho inestable, hipertensión no controlada, hipercolesterolemia no controlada) pulmonar, hematológica, gastrointestinal (incluida la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa), enfermedades hepáticas, renales, neurológicas, psiquiátricas, malignas, endocrinológicas o infecciosas que, en opinión del investigador, podrían confundir los resultados del estudio o poner al sujeto en un riesgo indebido
• Antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 10 años o cáncer de mama en los últimos 20 años, excepto cánceres de piel no melanoma que se hayan extirpado y curado o carcinoma in situ del cuello uterino
• Enfermedad renal: actual o antecedentes de enfermedad renal, o aclaramiento de creatinina estimado <60 mililitros (ml)/minuto (min)/1,73 m2 (fórmula MDRD) o creatinina sérica >1.5xULN dentro de las 4 semanas del Día 1
• Trastorno de inmunodeficiencia hereditaria o adquirida, incluida la deficiencia de inmunoglobulina
• Historia de prótesis articular infectada en cualquier momento, con la prótesis aún in situ. Antecedentes de úlceras en las piernas, catéteres, sinusitis crónica o infecciones recurrentes del pecho o del tracto urinario

• Infecciones activas, o antecedentes de infecciones recurrentes (excluyendo infecciones fúngicas recurrentes del lecho ungueal), o han requerido manejo de infecciones agudas o crónicas, de la siguiente manera:

  • Actualmente en cualquier terapia de supresión para una infección crónica (como tuberculosis, pneumocystis, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpes zoster y micobacterias atípicas)
  • O Hospitalización para el tratamiento de la infección dentro de las 26 semanas del Día 1
  • O Uso de antimicrobianos parenterales (intravenosos (IV) o intramusculares (IM) (agentes antibacterianos, antivirales, antifúngicos o antiparasitarios) dentro de las 26 semanas del Día 1 o antimicrobianos orales dentro de las 2 semanas del Día 1
• Una vacunación (viva o atenuada) dentro de los 30 días posteriores al Día 1 o una vacunación con Bacillus Calmette-Guérin (BCG) dentro de 1 año del Día 1, o una vacunación viva planificada durante el transcurso del estudio (incluido el período de seguimiento).
• Cualquier procedimiento quirúrgico, incluida la cirugía ósea o articular/sinovectomía dentro de las 12 semanas anteriores al Día 1 o cualquier cirugía planificada dentro de la duración del estudio (incluido el período de seguimiento)
• Uso de medicamentos prohibidos Antes de Y durante todo el estudio:

Cualquier DMARD convencional que no sea MTX (incluyendo sulfasalazina, bucilamina, iguratimod, tacrolimus) debe retirarse al menos 2 semanas antes del Día 1.

Los sujetos pueden necesitar más tiempo para suspender la azatioprina o la leflunomida antes del Día 1: la azatioprina debe suspenderse >=4 semanas antes de la aleatorización; La leflunomida debe suspenderse >= 12 semanas antes del Día 1 (o >= 14 días después de 11 días de lavado estándar con colestiramina o carbón activado).

• Para estos sujetos, se debe obtener el consentimiento informado por escrito para el estudio antes de comenzar el período de selección. Sin embargo, otras evaluaciones de detección, además del consentimiento, deben realizarse dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1.
• Cualquier agente biológico (como los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) [incluidos adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol, golimumab] o inhibidores no TNF [incluidos abatacept, rituximab, tocilizumab, belimumab]).
• Cualquier inhibidor de la quinasa Janus (JAK) (como tofacitinib).
• Cualquier compuesto en investigación antirreumático.
• Cualquier agente alquilante (como la ciclofosfamida).
• Plasmaféresis o inmunoglobulina intravenosa (IVIG) dentro de las 26 semanas del Día 1.

Corticosteroides:

• Cualquier corticosteroide intramascular (IM), intravenoso (IV) o intraarterial (IA) dentro de las 8 semanas del día 1.

• Corticosteroides orales:

  • Cualquier tratamiento con una dosis oral de >10 mg/día de prednisolona (o equivalente) dentro de las 4 semanas del Día 1.
  • Corticosteroides orales nuevos o cambios en la dosis de corticosteroides dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1. (Se permiten nuevos esteroides tópicos y agentes inmunosupresores (p. ej., gotas para los ojos, cremas))

• Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE):

  • Nuevo o cambio en la dosis de AINE dentro de las 2 semanas del Día 1
• Cualquier tratamiento en investigación no antirreumático debe suspenderse durante al menos 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes del Día 1
• Tiene abuso o dependencia actual de drogas o alcohol, o un historial de abuso o dependencia de drogas o alcohol dentro de un año anterior al Día 1
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los tratamientos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o del Monitor Médico, contraindique su participación.
• Radiografía de tórax anormal dentro de las 12 semanas del Día 1 (leído localmente e informado por un radiólogo) considerado por el investigador como clínicamente significativo
• Cualquier anormalidad de laboratorio de química clínica o hematología de grado 3 o 4, dentro de las 4 semanas del día 1
• Hemoglobina ≤9 g/dL; recuento de glóbulos blancos ≤3,0 x 109/L; recuento de plaquetas ≤100 x 109/L; recuento absoluto de neutrófilos ≤1,5 ​​x 109/L; recuento de linfocitos ≤0.5 x 109/L dentro de las 4 semanas del Día 1

• Evidencia serológica de infección actual/anterior por el virus de la hepatitis B (VHB) basada en los resultados de las pruebas del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y del anticuerpo central anti-Hepatitis B (anti-HBc) de la siguiente manera dentro de las 4 semanas del día 1

  • Se excluyen los sujetos positivos para HBsAg y/o positivos para anticuerpos anti-HBc (independientemente del estado de anticuerpos anti-HBs).
  • Se excluyen los sujetos con anticuerpos anti-HBs positivos y ADN-VHB (>=2,1 log copias/mL).

• Hepatitis C: prueba positiva para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) confirmada en una muestra de sangre posterior mediante ensayo de reacción en cadena polimerizada (RNA-PCR) de ácido ribonucleico dentro de las 4 semanas del día 1.

  • Los sujetos que sean positivos para anticuerpos contra la hepatitis C y negativos cuando el ensayo de ARN-PCR de hepatitis C se realice en una muestra posterior serán elegibles para participar. Los sujetos que sean positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C y tengan un resultado positivo para el VHC cuando se realice el ensayo de ARN-PCR de la hepatitis C en la muestra posterior no serán elegibles para participar.
• Serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2 (dentro de las 4 semanas del día 1)