Ocena farmakokinetyki i bezpieczeństwa GSK3196165 w połączeniu z metotreksatem u japońskich pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Kryteria przyjęcia:

• Wiek: >=20 lat w momencie podpisania świadomej zgody - pacjenci z japońskim reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), którzy spełniają kryteria klasyfikacji RZS American College of Rheumatology lub European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010
• Klasa funkcjonalna I, II lub III zdefiniowana w klasyfikacji statusu funkcjonalnego w RZS z 1992 r. ACR
• Czas trwania choroby >=12 tygodni (czas od wystąpienia zgłaszanych przez pacjenta objawów bólu lub sztywności lub obrzęku dłoni, stóp lub nadgarstków).
• Liczba obrzękniętych stawów >=4 (liczba 66 stawów) i liczba bolesnych stawów >=4 (liczba stawów 68) podczas badania przesiewowego i w 1. dniu
• DAS28(CRP) >=3,2 podczas badania przesiewowego
• Białko C-reaktywne (CRP) >=0,5 miligrama (mg)/decylitr (dL) podczas badania przesiewowego
• Musi wcześniej otrzymywać doustnie metotreksat (MTX) (8-16 mg tygodniowo) przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym, ze stabilną i tolerowaną dawką przez >= 4 tygodnie przed dniem 1
• >=40 kilogramów (kg) — mężczyźni lub kobiety kwalifikują się do udziału, o ile spełniają i zgadzają się przestrzegać kryteriów antykoncepcji
• Pisemna świadoma zgoda przed jakąkolwiek procedurą przesiewową, w tym odstawieniem zabronionych leków
• Chęć kontynuacji lub rozpoczęcia leczenia doustnym kwasem foliowym (5 mg/tydzień) i poddania się leczeniu podczas całego badania (kolekcje obowiązkowe w leczeniu MTX)

• Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) >=60% wartości przewidywanej; natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) >=70% wartości należnej; natężona pojemność życiowa (FVC) >=80% przewidywanej

  • W przypadku osób z wartościami DLCO ≥60% do <70% w okresie przesiewowym należy wykonać wyjściową tomografię komputerową klatki piersiowej (HRCT) i zaleca się, aby pacjent został oceniony przez miejscowego pulmonologa w celu wykluczenia istotnych istniejąca choroba układu oddechowego.

• Brak dowodów na aktywne lub utajone zakażenie Mycobacterium tuberculosis (TB), określone przez wszystkie poniższe kryteria:

  • Brak historii aktywnego lub utajonego zakażenia gruźlicą, niezależnie od statusu leczenia
  • Ujemny wynik testu punktu T w ciągu 4 tygodni od linii bazowej (dzień 1)
  • RTG klatki piersiowej w ciągu 12 tygodni od 1. dnia, odczytane lokalnie przez radiologa, bez dowodów na obecną lub przebytą gruźlicę płuc

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Historia innych zapalnych chorób reumatologicznych lub autoimmunologicznych, innych niż zespół Sjögrena wtórny do RZS
• Historia jakiejkolwiek choroby układu oddechowego, która (w opinii badacza) zagroziłaby bezpieczeństwu uczestnika lub zdolności uczestnika do ukończenia badania (np. istotna śródmiąższowa choroba płuc, taka jak zwłóknienie płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), astma o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, rozstrzenie oskrzeli, wcześniejsza proteinoza pęcherzyków płucnych (PAP)
• Klinicznie istotny lub niestabilny (w opinii badacza) uporczywy kaszel lub duszność niewyjaśnione
• Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >450 milisekund (ms) lub odstęp QTc >480 ms u osób z blokiem odnogi pęczka Hisa. QTc to odstęp QT skorygowany o tętno zgodnie ze wzorem Fridericii (QTcF)
• Testy czynnościowe wątroby: aminotransferaza alaninowa (ALT) >=1,5x górna granica normy (GGN); transaminaza asparaginianowa (AST) >=1,5xGGN; fosfataza zasadowa i bilirubina >=1,5xGGN (bilirubina izolowana >1,5xGGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%)
• Obecna czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych lub innej stabilnej przewlekłej choroby wątroby według oceny badacza)
• Klinicznie istotna niestabilna lub niekontrolowana ostra lub przewlekła choroba (np. choroba sercowo-naczyniowa, w tym niewyrównana zastoinowa niewydolność serca III lub IV według New York Heart Association [NYHA], zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowana hipercholesterolemia) płucna, hematologiczna, żołądkowo-jelitowa (w tym choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego), choroby wątroby, nerek, neurologiczne, psychiatryczne, nowotworowe, endokrynologiczne lub zakaźne, które zdaniem badacza mogłyby zakłócić wyniki badania lub narazić uczestnika na nadmierne ryzyko
• Nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 10 lat lub rak piersi w ciągu ostatnich 20 lat, z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry, które zostały usunięte i wyleczone lub raka in situ szyjki macicy
• Choroba nerek: Obecna lub przebyta choroba nerek lub szacowany klirens kreatyniny <60 mililitrów (ml)/minutę (min)/1,73 m2 (wzór MDRD) lub stężenie kreatyniny w surowicy >1,5xGGN w ciągu 4 tygodni od dnia 1.
• Dziedziczny lub nabyty niedobór odporności, w tym niedobór immunoglobulin
• Historia zakażonej protezy stawu w dowolnym momencie, z protezą wciąż na miejscu. Historia owrzodzeń podudzi, cewników, przewlekłego zapalenia zatok lub nawracających infekcji klatki piersiowej lub dróg moczowych

• Aktywne infekcje lub nawracające infekcje w wywiadzie (z wyłączeniem nawracających infekcji grzybiczych łożyska paznokcia) lub wymagające leczenia ostrych lub przewlekłych infekcji w następujący sposób:

  • Obecnie w trakcie jakiejkolwiek terapii supresyjnej na przewlekłą infekcję (taką jak gruźlica, pneumocystoza, wirus cytomegalii, wirus opryszczki pospolitej, półpasiec i atypowe prątki)
  • LUB Hospitalizacja w celu leczenia infekcji w ciągu 26 tygodni od dnia 1
  • LUB Stosowanie pozajelitowych (dożylnych (IV) lub domięśniowych (IM) środków przeciwdrobnoustrojowych (przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych, przeciwgrzybiczych lub przeciwpasożytniczych) w ciągu 26 tygodni od dnia 1. lub doustnych środków przeciwdrobnoustrojowych w ciągu 2 tygodni od dnia 1.
• Szczepienie (żywe lub atenuowane) w ciągu 30 dni od Dnia 1 lub szczepienie Bacillus Calmette-Guérin (BCG) w ciągu 1 roku od Dnia 1 lub szczepienie żywe planowane w trakcie badania (w tym w okresie obserwacji).
• Każdy zabieg chirurgiczny, w tym chirurgia kości lub stawów/synowektomia w ciągu 12 tygodni przed Dniem 1 lub jakakolwiek planowana operacja w czasie trwania badania (w tym w okresie obserwacji)
• Stosowanie zabronionych leków Przed ORAZ w trakcie badania:

Wszelkie konwencjonalne LMPCh inne niż MTX (w tym sulfasalazyna, bucylamina, iguratimod, takrolimus) należy odstawić co najmniej 2 tygodnie przed 1. dniem.

Pacjenci mogą potrzebować więcej czasu na odstawienie azatiopryny lub leflunomidu przed 1. dniem: azatioprynę należy odstawić >=4 tygodnie przed randomizacją; Leflunomid należy odstawić >=12 tygodni przed 1. dniem (lub >=14 dni po 11 dniach standardowego wypłukiwania cholestyraminy lub węgla aktywowanego).

• W przypadku tych osób przed rozpoczęciem okresu przesiewowego należy uzyskać pisemną świadomą zgodę na badanie. Jednak inne oceny przesiewowe, inne niż zgoda, muszą nastąpić w ciągu 4 tygodni przed Dniem 1.
• Jakiekolwiek leki biologiczne (takie jak inhibitory czynnika martwicy nowotworów (TNF) [w tym adalimumab, etanercept, infliksymab, certolizumab pegol, golimumab] lub inhibitory inne niż TNF [w tym abatacept, rytuksymab, tocilizumab, belimumab]).
• Wszelkie inhibitory kinazy janusowej (JAK) (takie jak tofacytynib).
• Wszelkie badane związki przeciwreumatyczne.
• Wszelkie środki alkilujące (takie jak cyklofosfamid).
• Plazmafereza lub dożylna immunoglobulina (IVIG) w ciągu 26 tygodni od dnia 1.

Kortykosteroidy:

• Jakiekolwiek kortykosteroidy podawane domięśniowo (im.), dożylnie (iv.) lub dotętniczo (IA) w ciągu 8 tygodni od dnia 1.

• Kortykosteroidy doustne:

  • Dowolne leczenie prednizolonem doustnym w dawce >10 mg/dobę (lub jego odpowiednikiem) w ciągu 4 tygodni od dnia 1.
  • Nowy doustny kortykosteroid lub zmiana dawki kortykosteroidu w ciągu 4 tygodni poprzedzających dzień 1. (Nowe miejscowe steroidy i środki immunosupresyjne (np. krople do oczu, kremy) są dozwolone)

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ):

  • Nowy lub zmiana dawki NLPZ w ciągu 2 tygodni od dnia 1
• Jakiekolwiek eksperymentalne leczenie inne niż przeciwreumatyczne należy przerwać na co najmniej 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed 1. dniem
• Mają obecne nadużywanie lub uzależnienie od narkotyków lub alkoholu lub historię nadużywania lub uzależnienia od narkotyków lub alkoholu w ciągu roku przed Dniem 1
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do ich udziału
• Nieprawidłowe zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w ciągu 12 tygodni od Dnia 1 (odczytane lokalnie i zgłoszone przez radiologa) ocenione przez badacza jako istotne klinicznie
• Jakiekolwiek nieprawidłowości w badaniach hematologicznych lub chemii klinicznej stopnia 3 lub 4, w ciągu 4 tygodni od dnia 1
• Hemoglobina ≤9 g/dl; liczba białych krwinek ≤3,0 x 109/l; liczba płytek krwi ≤100 x 109/l; bezwzględna liczba neutrofilów ≤1,5 ​​x 109/l; liczba limfocytów ≤0,5 x 109/l w ciągu 4 tygodni od dnia 1

• Dowody serologiczne obecnego/przebytego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) na podstawie wyników badań na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (anty-HBc) w ciągu 4 tygodni od dnia 1.

  • Osoby z dodatnim wynikiem HBsAg i/lub dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-HBc (niezależnie od statusu przeciwciał anty-HBs) są wykluczone
  • Osoby z pozytywnym wynikiem przeciwciał anty-HBs i HBV-DNA (>=2,1 log kopii/ml) są wykluczone.

• Wirusowe zapalenie wątroby typu C: pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) potwierdzony w kolejnej próbce krwi metodą reakcji łańcuchowej polimeryzacji kwasu rybonukleinowego (RNA-PCR) w ciągu 4 tygodni od dnia 1.

  • Do udziału kwalifikują się osoby, u których wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C jest dodatni i ujemny podczas przeprowadzania testu RNA-PCR przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C na kolejnej próbce. Osoby, które mają pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i pozytywny wynik na obecność HCV podczas przeprowadzania testu RNA-PCR wirusa zapalenia wątroby typu C na kolejnej próbce, nie będą kwalifikować się do udziału
• Pozytywny wynik serologiczny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) 1 lub 2 (w ciągu 4 tygodni od dnia 1.)