GSK3196165:n farmakokinetiikan ja turvallisuuden arviointi yhdessä metotreksaatin kanssa japanilaisilla potilailla, joilla on nivelreuma

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä: >=20 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä – japanilaiset nivelreumaa (RA) sairastavat, jotka täyttävät American College of Rheumatologyn tai European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 RA:n luokituskriteerit
• Toiminnallinen luokka I, II tai III määritelty vuoden 1992 ACR:n toiminnallisen tilan luokituksessa RA:ssa
• Sairauden kesto > = 12 viikkoa (aika koehenkilöiden raportoimien oireiden, kuten kivun tai jäykkyyden tai käsien, jalkojen tai ranteiden turvotuksen, alkamisesta).
• Turvonneiden nivelten määrä >=4 (66 nivelen määrä) ja arkojen nivelten määrä >=4 (68 nivelen määrä) seulonnassa ja 1. päivänä
• DAS28(CRP) >=3,2 seulonnassa
• C-reaktiivinen proteiini (CRP) >=0,5 milligrammaa (mg)/desilitra (dL) seulonnassa
• Hänen on täytynyt saada aiemmin metotreksaattia (MTX) (8-16 mg viikossa) suun kautta vähintään 12 viikon ajan ennen seulontaa, vakaa ja siedetty annos >=4 viikkoa ennen päivää 1
• >=40 kilogrammaa (kg) – Mies- tai naispuoliset koehenkilöt voivat osallistua, kunhan he täyttävät ehkäisykriteerit ja suostuvat noudattamaan niitä
• Kirjallinen tietoinen suostumus ennen mitä tahansa seulontamenettelyä, mukaan lukien kiellettyjen lääkkeiden käytön lopettaminen
• Halukas jatkamaan tai aloittamaan hoitoa suun kautta otettavalla foolihapolla (5 mg/viikko) ja saamaan hoitoa koko tutkimuksen ajan (pakollinen rinnakkaislääkitys MTX-hoidossa)

• Keuhkojen diffuusiokapasiteetti hiilimonoksidille (DLCO) >=60 % ennustettu; pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) >=70 % ennustettu; pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) >=80 % ennustettu

  • Koehenkilöille, joiden DLCO-arvot ovat ≥ 60 % - < 70 %, on seulontajakson aikana suoritettava rintakehän korkearesoluutioinen tietokonetomografia (HRCT), ja on suositeltavaa, että paikallinen keuhkolääkäri tarkastaa potilaan merkittävät esikuvaukset. olemassa oleva hengityssairaus.

• Ei näyttöä aktiivisesta tai piilevasta Mycobacterium tuberculosis (TB) -infektiosta, joka on määritelty kaikilla seuraavilla tavoilla:

  • Ei aktiivista tai piilevää tuberkuloosiinfektiota hoidon tilasta riippumatta
  • Negatiivinen T-pistetesti 4 viikon sisällä lähtötasosta (päivä 1)
  • Rintakehän röntgenkuva 12 viikon sisällä ensimmäisestä päivästä, radiologin paikallisesti lukema, ilman merkkejä nykyisestä tai aiemmasta keuhkotuberkuloosista

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana oleville tai imettäville naisille
• Aiemmin muita tulehduksellisia reumatologisia tai autoimmuunisairauksia, lukuun ottamatta nivelreuman aiheuttamaa Sjögrenin oireyhtymää
• Aiemmin jokin hengitystiesairaus, joka (tutkijan mielestä) vaarantaisi koehenkilön turvallisuuden tai tutkittavan kyvyn suorittaa tutkimus loppuun (esim. merkittävä interstitiaalinen keuhkosairaus, kuten keuhkofibroosi, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), kohtalainen tai vaikea astma, keuhkoputkentulehdus, aiempi keuhkoalveolaarinen proteinoosi (PAP)
• Kliinisesti merkittävä tai epästabiili (tutkijan mielestä) jatkuva yskä tai hengenahdistus, joka on selittämätön
• QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) > 450 millisekuntia (ms) tai QTc > 480 ms koehenkilöillä, joilla on nippuhaarakatkos. QTc on QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavan (QTcF) mukaan.
• Maksan toimintakokeet: alaniiniaminotransferaasi (ALT) >=1,5x normaalin yläraja (ULN); aspartaattitransaminaasi (AST) > = 1,5 x ULN; alkalinen fosfataasi ja bilirubiini > = 1,5 x ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 %)
• Nykyinen aktiivinen maksa- tai sappisairaus (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä tai muuten stabiilia kroonista maksasairautta tutkijan arvion mukaan)
• Kliinisesti merkittävä epästabiili tai hallitsematon akuutti tai krooninen sairaus (esim. sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien kompensoimaton kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association [NYHA] III tai IV, sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä, epästabiili angina pectoris, hallitsematon verenpaine, hallitsematon hyperkolesterolemia) keuhko-, verisuonitauti (mukaan lukien Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus), maksa-, munuaissairaudet, neurologiset, psykiatriset, pahanlaatuiset, endokrinologiset tai tartuntataudit, jotka voivat tutkijan mielestä hämmentää tutkimuksen tuloksia tai asettaa kohteen kohtuuttoman riskin
• Pahanlaatuinen kasvain viimeisten 10 vuoden aikana tai rintasyöpä viimeisen 20 vuoden aikana, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, joka on leikattu ja parannettu, tai kohdunkaulan karsinooma in situ
• Munuaissairaus: Nykyinen tai aiempi munuaissairaus tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma <60 millilitraa (ml)/min (min)/1,73 m2 (MDRD-kaava) tai seerumin kreatiniini > 1,5 x ULN 4 viikon sisällä päivästä 1
• Perinnöllinen tai hankittu immuunikatohäiriö, mukaan lukien immunoglobuliinin puutos
• Infektoituneen nivelproteesi historia milloin tahansa, proteesin ollessa edelleen paikallaan. Aiemmin säärihaavoja, katetria, kroonista poskiontelotulehdusta tai toistuvia rinta- tai virtsatieinfektioita

• Aktiiviset infektiot tai aiemmat toistuvat infektiot (lukuun ottamatta toistuvia kynsipohjan sieni-infektioita) tai ovat vaatineet akuuttien tai kroonisten infektioiden hoitoa seuraavasti:

  • Tällä hetkellä millä tahansa kroonisen infektion (kuten tuberkuloosin, pneumokystisen, sytomegaloviruksen, herpes simplex -viruksen, herpes zosterin ja epätyypillisten mykobakteerien) estävällä hoidolla
  • TAI sairaalahoito infektion hoitoa varten 26 viikon sisällä päivästä 1
  • TAI Parenteraalisten (laskimonsisäisten (IV) tai lihaksensisäisten (IM) mikrobilääkkeiden (antibakteeri-, virus-, sieni- tai loislääkkeiden) käyttö 26 viikon sisällä päivästä 1 tai oraalisten mikrobilääkkeiden käyttö 2 viikon sisällä päivästä 1
• Rokotus (elävä tai heikennetty) 30 päivän sisällä päivästä 1 tai Bacillus Calmette-Guérin (BCG) -rokote yhden vuoden sisällä päivästä 1 tai elävä rokote, joka on suunniteltu tutkimuksen aikana (seuranta mukaan lukien).
• Mikä tahansa kirurginen toimenpide, mukaan lukien luu- tai nivelleikkaus/synovektomia 12 viikon sisällä ennen päivää 1 tai mikä tahansa suunniteltu leikkaus tutkimuksen keston aikana (seuranta mukaan lukien)
• Kiellettyjen lääkkeiden käyttö Ennen JA koko tutkimuksen ajan:

Kaikki muut tavanomaiset DMARD-lääkkeet kuin MTX (mukaan lukien sulfasalatsiini, busilamiini, iguratimodi, takrolimuusi) tulee lopettaa vähintään 2 viikkoa ennen päivää 1.

Koehenkilöt saattavat vaatia pidempään atsatiopriinin tai leflunomidin käytön lopettamiseksi ennen päivää 1: Atsatiopriinin käyttö on lopetettava >=4 viikkoa ennen satunnaistamista; Leflunomidihoito on lopetettava >=12 viikkoa ennen päivää 1 (tai >=14 päivää 11 päivän normaalin kolestyramiinin tai aktiivihiilen poiston jälkeen).

• Näille koehenkilöille on hankittava kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen ennen seulontajakson aloittamista. Muut seulontaarvioinnit, paitsi suostumus, on kuitenkin suoritettava 4 viikon sisällä ennen päivää 1.
• Kaikki biologiset aineet (kuten tuumorinekroositekijän (TNF) estäjät [mukaan lukien adalimumabi, etanersepti, infliksimabi, sertolitsumabipegol, golimumabi] tai ei-TNF-estäjät [mukaan lukien abatasepti, rituksimabi, tosilitsumabi, belimumabi]).
• Kaikki Janus-kinaasin (JAK) estäjät (kuten tofasitinibi).
• Kaikki antireumaattiset tutkimusyhdisteet.
• Kaikki alkylointiaineet (kuten syklofosfamidi).
• Plasmafereesi tai suonensisäinen immunoglobuliini (IVIG) 26 viikon kuluessa päivästä 1.

Kortikosteroidit:

• Kaikki intramaskulaariset (IM), suonensisäiset (IV) tai intra-valtimot (IA) kortikosteroidit 8 viikon sisällä päivästä 1.

• Oraaliset kortikosteroidit:

  • Mikä tahansa hoito >10 mg/vrk suun kautta otettavalla prednisolonia (tai vastaavalla) 4 viikon sisällä päivästä 1.
  • Uusi oraalinen kortikosteroidi tai muutokset kortikosteroidiannoksessa 4 viikkoa ennen päivää 1. (Uudet paikalliset steroidit ja immunosuppressiiviset aineet (esim. silmätipat, voiteet) ovat sallittuja)

• Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID:t):

  • NSAID:n uusi tai annoksen muutos 2 viikon sisällä päivästä 1
• Kaikki ei-reumaattinen tutkimushoito on keskeytettävä vähintään 4 viikoksi tai 5 puoliintumisajaksi, sen mukaan kumpi on pidempi, ennen päivää 1
• sinulla on huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö tai riippuvuus tai sinulla on ollut huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä tai riippuvuutta vuoden aikana ennen päivää 1
• Aiempi herkkyys jollekin tutkimushoidolle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan on vasta-aiheinen heidän osallistumiseensa
• Epänormaali rintakehän röntgenkuva 12 viikon sisällä päivästä 1 (radiologi on luettu ja raportoinut paikallisesti), jonka tutkija arvioi kliinisesti merkittäväksi
• Mikä tahansa asteen 3 tai 4 hematologinen tai kliinisen kemian laboratoriopoikkeama 4 viikon sisällä päivästä 1
• Hemoglobiini < 9 g/dl; valkosolujen määrä ≤3,0 x 109/l; verihiutaleiden määrä ≤ 100 x 109/l; absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1,5 x 109/l; lymfosyyttien määrä ≤0,5 x 109/l 4 viikon sisällä päivästä 1

• Serologiset todisteet nykyisestä/aiemmasta hepatiitti B -virus (HBV) -infektiosta, jotka perustuvat hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) ja hepatiitti B -ydinvasta-aineen (anti-HBc) testauksen tuloksiin seuraavasti 4 viikon sisällä päivästä 1

  • Potilaat, jotka ovat positiivisia HBsAg- ja/tai positiivisia anti-HBc-vasta-aineille (riippumatta anti-HBs-vasta-ainestatuksesta), suljetaan pois.
  • Koehenkilöt, joilla on positiivinen anti-HBs-vasta-aine ja HBV-DNA (>=2,1 log kopiota/ml), suljetaan pois.

• Hepatiitti C: Positiivinen testi hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle, joka vahvistettiin myöhemmässä verinäytteessä ribonukleiinihappo-polymeroituneen ketjureaktion (RNA-PCR) -määrityksellä 4 viikon sisällä päivästä 1.

  • Koehenkilöt, jotka ovat positiivisia C-hepatiittivasta-aineelle ja negatiivisia, kun hepatiitti C:n RNA-PCR-määritys suoritetaan seuraavalle näytteelle, voivat osallistua. Koehenkilöt, jotka ovat positiivisia C-hepatiittivasta-aineelle ja joilla on positiivinen tulos HCV:lle, kun hepatiitti C -RNA-PCR-määritys suoritetaan seuraavalle näytteelle, eivät voi osallistua.
• Positiivinen serologia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) 1 tai 2 suhteen (4 viikon sisällä päivästä 1)