Utvärdering av farmakokinetik och säkerhet för GSK3196165 i kombination med metotrexat hos japanska patienter med reumatoid artrit

Inklusionskriterier:

• Ålder: >=20 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke - Japanska reumatoid artrit (RA)-personer som uppfyller American College of Rheumatology eller European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2010 RA-klassificeringskriterier
• Funktionsklass I, II eller III definieras av 1992 års ACR-klassificering av funktionell status i RA
• Sjukdomslängd på >=12 veckor (tid från början av patientrapporterade symtom på antingen smärta eller stelhet eller svullnad i händer, fötter eller handleder).
• Antal svullna leder på >=4 (antal 66 leder) och antal ömma leder på >=4 (antal 68 leder) vid screening och dag 1
• DAS28(CRP) >=3,2 vid screening
• C-reaktivt protein (CRP) >=0,5 milligram (mg)/deciliter (dL) vid screening
• Måste tidigare ha fått metotrexat (MTX) (8-16 mg per vecka) oralt i minst 12 veckor före screening, med en stabil och tolererad dos i >=4 veckor före dag 1
• >=40 kg (kg) - Manliga eller kvinnliga försökspersoner är berättigade att delta så länge de uppfyller och samtycker till att följa preventivmedelskriterierna
• Skriftligt informerat samtycke före någon av screeningprocedurerna inklusive avbrytande av förbjudna mediciner
• Villig att fortsätta eller påbörja behandling med oral folsyra (5 mg/vecka) och behandlas under hela studien (obligatorisk samtidig medicinering för MTX-behandling)

• Lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) >=60 % förutspådd; forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) >=70 % förutspått; forcerad vitalkapacitet (FVC) >=80 % förutspått

  • För försökspersoner med DLCO-värden ≥60 % till <70 %, måste en baslinje-högupplöst datortomografi (HRCT) utföras under screeningperioden, och det rekommenderas att försökspersonen granskas av en lokal lungläkare för att utesluta betydande pre- befintlig luftvägssjukdom.

• Inga tecken på aktiv eller latent infektion med Mycobacterium tuberculosis (TB), enligt definitionen av alla följande:

  • Ingen historia av aktiv eller latent TB-infektion oavsett behandlingsstatus
  • Ett negativt T-punktstest inom 4 veckor efter baslinjen (dag 1)
  • Bröströntgen inom 12 veckor från dag 1, lokalt avläst av en radiolog, utan tecken på nuvarande eller tidigare lungtuberkulos

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor
• Anamnes på andra inflammatoriska reumatologiska eller autoimmuna sjukdomar, andra än Sjögrens syndrom sekundärt till RA
• Historik om någon luftvägssjukdom som (enligt utredarens åsikt) skulle äventyra patientens säkerhet eller förmågan hos patienten att slutföra studien (t.ex. signifikant interstitiell lungsjukdom, såsom lungfibros, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), måttlig svår astma, bronkiektasi, tidigare lungalveolär proteinos (PAP)
• Kliniskt signifikant eller instabil (enligt utredarens åsikt) ihållande hosta eller dyspné som är oförklarlig
• QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) >450 millisekunder (ms) eller QTc >480 msek för försökspersoner med grenblock. QTc är QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvens enligt Fridericias formel (QTcF)
• Leverfunktionstester: alaninaminotransferas (ALT) >=1,5x övre normalgräns (ULN); aspartattransaminas (AST) >=1,5xULN; alkaliskt fosfatas och bilirubin >=1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%)
• Aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar eller på annat sätt stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning)
• Kliniskt signifikant instabil eller okontrollerad akut eller kronisk sjukdom (t.ex. kardiovaskulär inklusive okompenserad kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association [NYHA] III eller IV, hjärtinfarkt inom 12 månader, instabil angina pectoris, okontrollerad hypertoni, okontrollerad hyperkolesterolemi) gastrointestologisk pulmonell, hematiska (inklusive Crohns sjukdom eller ulcerös kolit), lever-, njursjukdomar, neurologiska, psykiatriska, maligniteter, endokrinologiska eller infektionssjukdomar, som enligt utredarens åsikt skulle kunna förvirra studiens resultat eller utsätta försökspersonen för onödig risk
• En historia av malign neoplasm under de senaste 10 åren eller bröstcancer under de senaste 20 åren, med undantag för icke-melanom hudcancer som har skurits ut och botats eller karcinom in situ i livmoderhalsen
• Njursjukdom: Nuvarande eller historia av njursjukdom, eller uppskattat kreatininclearance <60 milliliter (ml)/minut (min)/1,73 m2 (MDRD-formel) eller serumkreatinin >1,5xULN inom 4 veckor från dag 1
• Ärftlig eller förvärvad immunbristsjukdom, inklusive immunglobulinbrist
• Historik om infekterad ledprotes när som helst, med protesen fortfarande på plats. Historik av bensår, katetrar, kronisk bihåleinflammation eller återkommande bröst- eller urinvägsinfektioner

• Aktiva infektioner, eller historia av återkommande infektioner (exklusive återkommande svampinfektioner i nagelbädden), eller har krävt behandling av akuta eller kroniska infektioner, enligt följande:

  • Går för närvarande på någon undertryckande behandling för en kronisk infektion (såsom tuberkulos, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster och atypiska mykobakterier)
  • ELLER sjukhusvistelse för behandling av infektion inom 26 veckor från dag 1
  • ELLER Användning av parenterala (intravenösa (IV) eller intramuskulära (IM) antimikrobiella medel (antibakteriella, antivirala, svampdödande eller antiparasitära medel) inom 26 veckor från dag 1 eller orala antimikrobiella medel inom 2 veckor från dag 1
• En vaccination (levande eller försvagad) inom 30 dagar efter dag 1 eller Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination inom 1 år från dag 1, eller en levande vaccination planerad under studiens gång (inklusive uppföljningsperioden).
• Varje kirurgiskt ingrepp, inklusive ben- eller ledkirurgi/synovektomi inom 12 veckor före dag 1 eller någon planerad operation under studiens varaktighet (inklusive uppföljningsperiod)
• Användning av förbjudna läkemedel före OCH under hela studien:

Alla andra konventionella DMARDs än MTX (inklusive sulfasalazin, bucillamin, iguratimod, takrolimus) ska sättas ut minst 2 veckor före dag 1.

Försökspersoner kan behöva längre tid för att avbryta behandlingen med azatioprin eller leflunomid före dag 1: Azatioprin måste avbrytas >=4 veckor före randomisering; Leflunomid måste avbrytas >=12 veckor före dag 1 (eller >=14 dagar efter 11 dagars standardkolestyramin eller aktivt kol).

• För dessa ämnen måste skriftligt informerat samtycke för studien erhållas innan screeningperioden påbörjas. Andra screeningbedömningar, förutom samtycke, måste dock göras inom 4 veckor före dag 1.
• Alla biologiska medel (såsom tumörnekrosfaktor (TNF)-hämmare [inklusive adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab pegol, golimumab] eller icke-TNF-hämmare [inklusive abatacept, rituximab, tocilizumab, belimumab]).
• Alla Janus kinas (JAK) hämmare (som tofacitinib).
• Eventuella antireumatiska undersökningsföreningar.
• Eventuella alkyleringsmedel (såsom cyklofosfamid).
• Plasmaferes eller intravenöst immunglobulin (IVIG) inom 26 veckor från dag 1.

Kortikosteroider:

• Alla intramaskulära (IM), intravenösa (IV) eller intraarteriella (IA) kortikosteroider inom 8 veckor från dag 1.

• Orala kortikosteroider:

  • All behandling med >10 mg/dag peroral prednisolon (eller motsvarande) inom 4 veckor från dag 1.
  • Ny oral kortikosteroid eller förändringar i kortikosteroiddos inom 4 veckor före dag 1. (Nya topikala steroider och immunsuppressiva medel (t.ex. ögondroppar, krämer) är tillåtna)

• Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID):

  • Ny eller ändrad dos av NSAID inom 2 veckor från dag 1
• All icke-antireumatisk undersökningsbehandling måste avbrytas i minst 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före dag 1
• Har pågående drog- eller alkoholmissbruk eller -beroende, eller en historia av drog- eller alkoholmissbruk eller -beroende inom ett år före dag 1
• Tidigare känslighet för någon av studiebehandlingarna, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande
• Onormal lungröntgen inom 12 veckor från dag 1 (lokalt avläst och rapporterad av en radiolog) bedömd av utredaren som kliniskt signifikant
• Alla grad 3 eller 4 hematologi eller klinisk kemi laboratorieavvikelser, inom 4 veckor från dag 1
• Hemoglobin ≤9 g/dL; antal vita blodkroppar ≤3,0 x 109/L; trombocytantal ≤100 x 109/L; absolut neutrofilantal ≤1,5 ​​x 109/L; lymfocytantal ≤0,5 x 109/L inom 4 veckor från dag 1

• Serologiska bevis för aktuell/tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion baserat på testresultaten för Hepatit B-ytantigen (HBsAg) och anti-hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) enligt följande inom 4 veckor från dag 1

  • Försökspersoner positiva för HBsAg och/eller positiva för anti-HBc-antikropp (oavsett anti-HBs-antikroppsstatus) exkluderas
  • Försökspersoner med positiv anti-HBs-antikropp och HBV-DNA (>=2,1 log kopior/ml) exkluderas.

• Hepatit C: Positivt test för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) bekräftat på ett efterföljande blodprov med ribonukleinsyra-polymeriserad kedjereaktion (RNA-PCR) analys inom 4 veckor från dag 1.

  • Försökspersoner som är positiva för hepatit C-antikropp och negativa när Hepatit C RNA-PCR-analysen utförs på ett efterföljande prov kommer att vara berättigade att delta. Försökspersoner som är positiva för hepatit C-antikropp och har ett positivt resultat för HCV när Hepatit C RNA-PCR-analysen utförs på det efterföljande provet kommer inte att vara berättigade att delta
• Positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV) 1 eller 2 (inom 4 veckor från dag 1)