Traitement à la théophylline de la pseudohypoparathyroïdie

La pseudohypoparathyroïdie (PHP) est une maladie génétique rare causée par une altération de la signalisation de la protéine G stimulatrice (Gsα) par une régulation négative du gène GNAS. Les anomalies hormonales qui en résultent peuvent être traitées par une hormonothérapie substitutive, mais d'autres aspects de la maladie, tels que l'obésité précoce et la fermeture épiphysaire prématurée, sont sans options de traitement efficaces. La signalisation Gsα est essentielle au fonctionnement hormonal normal de l'hypophyse, de la thyroïde, des gonades, des tubules rénaux proximaux et de l'hypothalamus. Alors que bon nombre des déficiences hormonales qui en résultent peuvent être traitées avec un traitement hormonal substitutif (THS), le THS n'est pas un traitement efficace pour l'obésité précoce sévère et la petite taille qui sont les principales caractéristiques du phénotype PHP. Par conséquent, l'objectif de cette proposition est de tester l'efficacité d'une thérapie en amont visant à corriger la fonction de deux récepteurs Gsα-dépendants responsables du phénotype de l'obésité (récepteur de la mélanocortine-4, MC4R) et de la petite taille (hormone parathyroïdienne, PTH, récepteur) chez les enfants avec PHP. La cascade de signalisation des récepteurs couplés Gsα commence par une augmentation de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) qui est rapidement dégradée par l'enzyme phosphodiestérase (PDE). Les inhibiteurs de PDE agissent en prolongeant la signalisation de l'AMPc en diminuant le taux de dégradation. Étant donné que les patients atteints de PHP ont réduit, mais pas complètement absent, la production d'AMPc, les chercheurs cherchent à tester l'hypothèse selon laquelle l'inhibiteur de la PDE, la théophylline, réduira l'IMC, l'intolérance au glucose et la résistance hormonale chez les enfants et les jeunes adultes atteints de PHP grâce à l'amélioration du couplage Gsα. signalisation des récepteurs. Les chercheurs mèneront un essai clinique randomisé et contrôlé par placebo de 52 semaines sur la théophylline chez les enfants et les jeunes adultes atteints de PHP. La théophylline est un inhibiteur non sélectif de la PDE disponible de manière générique et utilisé depuis longtemps chez les patients pédiatriques, ce qui en fait un médicament idéal pour une réutilisation chez les jeunes atteints de PHP. De plus, la pharmacocinétique de la théophylline est bien comprise et les taux sériques de médicament sont facilement mesurés. Le critère de jugement principal des investigateurs est le changement de l'indice de masse corporelle. Les critères de jugement secondaires comprennent la modification de la tolérance au glucose et la dose de THS. Anticipant un taux d'abandon de 10 %, les enquêteurs recruteront 34 patients et s'attendent à ce que 30 patients terminent l'étude.