Tratamento com teofilina para pseudo-hipoparatireoidismo

O pseudo-hipoparatireoidismo (PHP) é um distúrbio genético raro causado pela sinalização prejudicada da proteína G estimuladora (Gsα) por meio da regulação negativa do gene GNAS. As anormalidades hormonais resultantes podem ser tratadas com terapia de reposição hormonal, mas outros aspectos do distúrbio, como obesidade de início precoce e fechamento epifisário prematuro, não têm opções de tratamento eficazes. A sinalização Gsα é essencial para a função hormonal normal da hipófise, tireoide, gônadas, túbulos renais proximais e hipotálamo. Embora muitas das deficiências hormonais resultantes possam ser tratadas com terapia de reposição hormonal (TRH), a TRH não é uma terapia eficaz para a obesidade grave de início precoce e baixa estatura, que são as principais características do fenótipo PHP. Portanto, o objetivo desta proposta é testar a eficácia da terapia upstream destinada a corrigir a função de dois receptores Gsα-dependentes responsáveis ​​pelo fenótipo de obesidade (receptor de melanocortina-4, MC4R) e baixa estatura (hormônio paratireoide, PTH, receptor). em crianças com PHP. A cascata de sinalização do receptor acoplado a Gsα começa com um aumento na adenosina monofosfato cíclica (cAMP), que é rapidamente degradada pela enzima fosfodiesterase (PDE). Os inibidores de PDE agem prolongando a sinalização de cAMP diminuindo a taxa de degradação. Dado que os pacientes com PHP têm produção reduzida, mas não completamente ausente, de cAMP, os pesquisadores procuram testar a hipótese de que o inibidor de PDE teofilina reduzirá o IMC, a intolerância à glicose e a resistência hormonal em crianças e adultos jovens com PHP por meio de melhora do acoplamento Gsα sinalização do receptor. Os investigadores conduzirão um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo de 52 semanas de teofilina em crianças e adultos jovens com PHP. A teofilina é um inibidor de PDE não seletivo que está disponível genericamente e tem uma longa história de uso em pacientes pediátricos, tornando-o um medicamento ideal para reaproveitamento em jovens com PHP. Além disso, a farmacocinética da teofilina é bem compreendida e os níveis séricos da droga são facilmente medidos. O resultado primário dos investigadores é a mudança no índice de massa corporal. As medidas de resultados secundários incluem alteração na tolerância à glicose e na dose de TRH. Antecipando uma taxa de abandono de 10%, os investigadores irão inscrever 34 pacientes e esperam que 30 pacientes concluam o estudo.