Tratamiento con teofilina para el pseudohipoparatiroidismo

El pseudohipoparatiroidismo (PHP) es un trastorno genético raro causado por una alteración de la señalización de la proteína G estimuladora (Gsα) a través de la regulación a la baja del gen GNAS. Las anomalías hormonales resultantes pueden tratarse con terapia de reemplazo hormonal, pero otros aspectos del trastorno, como la obesidad de aparición temprana y el cierre epifisario prematuro, no tienen opciones de tratamiento eficaces. La señalización de Gsα es esencial para la función hormonal normal de la hipófisis, la tiroides, las gónadas, los túbulos proximales renales y el hipotálamo. Si bien muchas de las deficiencias hormonales resultantes pueden tratarse con terapia de reemplazo hormonal (TRH), la TRH no es una terapia eficaz para la obesidad grave de aparición temprana y la baja estatura, que son características principales del fenotipo PHP. Por lo tanto, el objetivo de esta propuesta es probar la eficacia de la terapia anterior dirigida a corregir la función de dos receptores dependientes de Gsα responsables del fenotipo de obesidad (receptor de melanocortina-4, MC4R) y talla baja (receptor de hormona paratiroidea, PTH). en niños con PHP. La cascada de señalización del receptor acoplado a Gsα comienza con un aumento en el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) que es rápidamente degradado por la enzima fosfodiesterasa (PDE). Los inhibidores de PDE actúan prolongando la señalización de cAMP al disminuir la tasa de degradación. Dado que los pacientes con PHP han reducido, pero no completamente ausente, la producción de cAMP, los investigadores buscan probar la hipótesis de que el inhibidor de la PDE, la teofilina, reducirá el IMC, la intolerancia a la glucosa y la resistencia hormonal en niños y adultos jóvenes con PHP a través de la mejora de la glucosa acoplada a Gsα. señalización del receptor. Los investigadores llevarán a cabo un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo de 52 semanas de duración sobre teofilina en niños y adultos jóvenes con PHP. La teofilina es un inhibidor de la PDE no selectivo que está disponible de forma genérica y tiene un largo historial de uso en pacientes pediátricos, lo que lo convierte en un fármaco ideal para reutilizar en jóvenes con PHP. Además, la farmacocinética de la teofilina se comprende bien y los niveles séricos del fármaco se miden fácilmente. El resultado primario de los investigadores es el cambio en el índice de masa corporal. Las medidas de resultado secundarias incluyen el cambio en la tolerancia a la glucosa y la dosis de TRH. Previendo una tasa de abandono del 10 %, los investigadores inscribirán a 34 pacientes y esperan que 30 pacientes completen el estudio.