Theofyllinebehandeling voor pseudohypoparathyreoïdie

Pseudohypoparathyreoïdie (PHP) is een zeldzame, genetische aandoening die wordt veroorzaakt door verminderde stimulerende G-proteïne (Gsα)-signalering door neerwaartse regulatie van het gen, GNAS. De resulterende hormoonafwijkingen kunnen worden behandeld met hormoonvervangende therapie, maar voor andere aspecten van de aandoening, zoals beginnende zwaarlijvigheid en voortijdige sluiting van de epifysairschijven, zijn geen effectieve behandelingsmogelijkheden. Gsα-signalering is essentieel voor de normale hormonale functie van de hypofyse, schildklier, geslachtsklieren, proximale niertubuli en hypothalamus. Hoewel veel van de daaruit voortvloeiende hormoondeficiënties kunnen worden behandeld met hormoonvervangende therapie (HST), is HST geen effectieve therapie voor de ernstige obesitas met vroege aanvang en de kleine gestalte die de belangrijkste kenmerken zijn van het PHP-fenotype. Daarom is het doel van dit voorstel om de werkzaamheid te testen van upstream-therapie gericht op het corrigeren van de functie van twee Gsα-afhankelijke receptoren die verantwoordelijk zijn voor het fenotype obesitas (melanocortine-4-receptor, MC4R) en kleine gestalte (parathyroïdhormoon, PTH, receptor). bij kinderen met PHP. Gsα-gekoppelde receptorsignaleringscascade begint met een toename van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) dat snel wordt afgebroken door het enzym fosfodiësterase (PDE). PDE-remmers werken door de cAMP-signalering te verlengen door de afbraaksnelheid te verlagen. Gezien het feit dat patiënten met PHP een verminderde, maar niet geheel afwezige, cAMP-productie hebben, proberen de onderzoekers de hypothese te testen dat de PDE-remmer theofylline de BMI, glucose-intolerantie en hormoonresistentie bij kinderen en jonge volwassenen met PHP zal verminderen door verbeterde Gsα-gekoppelde receptor signalering. De onderzoekers zullen een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie van 52 weken uitvoeren met theofylline bij kinderen en jonge volwassenen met PHP. Theofylline is een niet-selectieve PDE-remmer die generiek beschikbaar is en een lange geschiedenis van gebruik heeft bij pediatrische patiënten, waardoor het een ideaal medicijn is voor herbestemming bij jongeren met PHP. Bovendien wordt de farmacokinetiek van theofylline goed begrepen en kunnen serumgeneesmiddelspiegels gemakkelijk worden gemeten. Het primaire resultaat van de onderzoeker is een verandering in de body mass index. Secundaire uitkomstmaten zijn verandering in glucosetolerantie en HST-dosis. Vooruitlopend op een uitvalpercentage van 10%, zullen de onderzoekers 34 patiënten inschrijven en verwachten dat 30 patiënten de studie zullen voltooien.