Teofylliinihoito pseudohypoparatyreoosiin

Pseudohypoparatyreoosi (PHP) on harvinainen geneettinen sairaus, joka johtuu stimuloivan G-proteiinin (Gsα) signaalin heikkenemisestä GNAS-geenin vaimenemisen kautta. Seurauksena olevia hormonihäiriöitä voidaan hoitaa hormonikorvaushoidolla, mutta muut häiriön osa-alueet, kuten varhainen liikalihavuus ja ennenaikainen epifyysin sulkeutuminen, eivät ole tehokkaita hoitovaihtoehtoja. Gsα-signalointi on välttämätöntä aivolisäkkeen, kilpirauhasen, sukurauhasten, munuaisten proksimaalisten tubulusten ja hypotalamuksen normaalille hormonitoiminnalle. Vaikka monia tuloksena olevia hormonipuutteita voidaan hoitaa hormonikorvaushoidolla (HRT), hormonikorvaushoito ei ole tehokas hoito vaikeaan varhain alkavalle liikalihavuudelle ja lyhyelle kasvulle, jotka ovat PHP-fenotyypin tärkeimpiä piirteitä. Siksi tämän ehdotuksen tavoitteena on testata ylävirran terapian tehokkuutta, jonka tarkoituksena on korjata kahden Gsα-riippuvaisen reseptorin toimintaa, jotka ovat vastuussa liikalihavuuden (melanokortiini-4-reseptori, MC4R) ja lyhytkasvuisesta (lisäkilpirauhashormoni, PTH, reseptori) fenotyypistä. lapsilla, joilla on PHP. Gsa-kytketty reseptorisignalointikaskadi alkaa syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) lisääntymisellä, jota fosfodiesteraasientsyymi (PDE) hajottaa nopeasti. PDE-estäjät toimivat pidentämällä cAMP-signalointia vähentämällä hajoamisnopeutta. Ottaen huomioon, että PHP-potilailla on vähentynyt cAMP-tuotanto, mutta se ei ole kokonaan puuttunut, tutkijat pyrkivät testaamaan hypoteesia, jonka mukaan PDE-estäjä teofylliini vähentää BMI:tä, glukoosi-intoleranssia ja hormoniresistenssiä lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on PHP parantuneen Gsα-kytkennän ansiosta. reseptorisignalointi. Tutkijat suorittavat 52 viikkoa kestävän satunnaistetun, lumekontrolloidun kliinisen teofylliinitutkimuksen lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on PHP. Teofylliini on ei-selektiivinen PDE-inhibiittori, joka on yleisesti saatavilla ja jolla on pitkä käyttöhistoria lapsipotilailla, joten se on ihanteellinen lääke nuorille, joilla on PHP. Lisäksi teofylliinin farmakokinetiikka ymmärretään hyvin ja seerumin lääketasot on helppo mitata. Tutkijoiden ensisijainen tulos on painoindeksin muutos. Toissijaisia ​​tulosmittauksia ovat glukoositoleranssin ja hormonikorvaushoidon annoksen muutos. Ennakoimalla 10 prosentin keskeyttämisprosentin tutkijat rekisteröivät 34 potilasta ja odottavat, että 30 potilasta suorittaa tutkimuksen loppuun.