假性甲状旁腺功能减退症的茶碱治疗

假性甲状旁腺功能减退症 (PHP) 是一种罕见的遗传性疾病，由 GNAS 基因下调引起的刺激性 G 蛋白 (Gsα) 信号传导受损。 由此产生的激素异常可以通过激素替代疗法来治疗，但该疾病的其他方面，如早发性肥胖和骨骺过早闭合，尚无有效的治疗选择。 Gsα 信号对于垂体、甲状腺、性腺、肾近端小管和下丘脑的正常激素功能至关重要。 虽然许多由此产生的激素缺乏症可以用激素替代疗法 (HRT) 治疗，但 HRT 并不是治疗 PHP 表型主要特征的严重早发性肥胖和身材矮小的有效疗法。 因此，本提案的目的是测试上游疗法的功效，旨在纠正导致肥胖（黑皮质素 4 受体，MC4R）和身材矮小（甲状旁腺激素，PTH 受体）表型的两种 Gsα 依赖性受体的功能在患有 PHP 的儿童中。 Gsα 偶联受体信号级联始于环磷酸腺苷 (cAMP) 的增加，cAMP 会被磷酸二酯酶 (PDE) 迅速降解。 PDE 抑制剂通过降低降解速率来延长 cAMP 信号传导。 鉴于 PHP 患者减少但并非完全不产生 cAMP，研究人员试图检验 PDE 抑制剂茶碱会通过改善 Gsα 偶联降低 PHP 儿童和年轻人的 BMI、葡萄糖耐受不良和激素抵抗的假设受体信号。 研究人员将对患有 PHP 的儿童和年轻人进行为期 52 周的茶碱随机、安慰剂对照临床试验。 茶碱是一种非选择性 PDE 抑制剂，普遍可用并且在儿科患者中具有悠久的使用历史，使其成为 PHP 青少年再利用的理想药物。 此外，茶碱的药代动力学已广为人知，血清药物水平也很容易测量。 研究者的主要结果是体重指数的变化。 次要结果指标包括葡萄糖耐量和 HRT 剂量的变化。 预计退出率为 10%，研究人员将招募 34 名患者，并预计将有 30 名患者完成研究。