Teofyllinbehandling for pseudohypoparathyroidisme

Pseudohypoparathyroidisme (PHP) er en sjelden, genetisk lidelse forårsaket av svekket stimulerende G-protein (Gsα)-signalering gjennom nedregulering av genet, GNAS. De resulterende hormonavvikene kan behandles med hormonerstatningsterapi, men andre aspekter av lidelsen som tidlig oppstått fedme og for tidlig epifysisk lukking er uten effektive behandlingsalternativer. Gsα-signalering er avgjørende for normal hormonell funksjon av hypofysen, skjoldbruskkjertelen, gonadene, nyrenes proksimale tubuli og hypothalamus. Mens mange av de resulterende hormonmangelene kan behandles med hormonerstatningsterapi (HRT), er HRT ikke en effektiv terapi for alvorlig tidlig-debut fedme og kort vekst som er hovedtrekk ved PHP-fenotypen. Derfor er målet med dette forslaget å teste effekten av oppstrømsterapi rettet mot å korrigere funksjonen til to Gsα-avhengige reseptorer som er ansvarlige for fenotypen for fedme (melanokortin-4-reseptor, MC4R) og kortvekst (paratyreoideahormon, PTH, reseptor). hos barn med PHP. Gsα-koblet reseptorsignaleringskaskade begynner med en økning i syklisk adenosinmonofosfat (cAMP) som raskt brytes ned av enzymet fosfodiesterase (PDE). PDE-hemmere virker ved å forlenge cAMP-signalering ved å redusere nedbrytningshastigheten. Gitt at pasienter med PHP har redusert, men ikke helt fraværende, cAMP-produksjon, søker etterforskerne å teste hypotesen om at PDE-hemmeren teofyllin vil redusere BMI, glukoseintoleranse og hormonresistens hos barn og unge voksne med PHP gjennom forbedret Gsα-koblet reseptor signalering. Etterforskerne vil gjennomføre en 52-ukers randomisert, placebokontrollert klinisk studie av teofyllin hos barn og unge voksne med PHP. Teofyllin er en ikke-selektiv PDE-hemmer som er generisk tilgjengelig og har en lang historie med bruk hos pediatriske pasienter, noe som gjør det til et ideelt medikament for ny bruk hos ungdom med PHP. Videre er farmakokinetikken til teofyllin godt forstått og medikamentnivåer i serum er lett å måle. Etterforskernes primære resultat er endring i kroppsmasseindeks. Sekundære utfallsmål inkluderer endring i glukosetoleranse og HRT-dose. Forutsatt en frafallsrate på 10 %, vil etterforskerne registrere 34 pasienter og forvente at 30 pasienter vil fullføre studien.