Theophyllin behandling for pseudohypoparathyroidisme

Pseudohypoparathyroidisme (PHP) er en sjælden, genetisk lidelse forårsaget af svækket stimulerende G-protein (Gsα) signalering gennem nedregulering af genet, GNAS. De resulterende hormonabnormiteter kan behandles med hormonsubstitutionsterapi, men andre aspekter af lidelsen, såsom fedme og for tidlig epifyselukning, er uden effektive behandlingsmuligheder. Gsα-signalering er essentiel for den normale hormonelle funktion af hypofysen, skjoldbruskkirtlen, kønskirtlerne, renale proksimale tubuli og hypothalamus. Mens mange af de resulterende hormonmangler kan behandles med hormonsubstitutionsterapi (HRT), er HRT ikke en effektiv terapi for den alvorlige tidlige opståede fedme og korte statur, som er hovedtræk ved PHP-fænotypen. Derfor er målet med dette forslag at teste effektiviteten af ​​opstrømsbehandling, der sigter på at korrigere funktionen af ​​to Gsα-afhængige receptorer, der er ansvarlige for fedme (melanocortin-4-receptor, MC4R) og kort statur (biskjoldbruskkirtelhormon, PTH, receptor) fænotype hos børn med PHP. Gsα-koblet receptorsignaleringskaskade begynder med en stigning i cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP), som hurtigt nedbrydes af enzymet phosphodiesterase (PDE). PDE-hæmmere virker ved at forlænge cAMP-signalering ved at reducere nedbrydningshastigheden. I betragtning af at patienter med PHP har reduceret, men ikke fuldstændig fraværende, cAMP-produktion, søger efterforskerne at teste hypotesen om, at PDE-hæmmeren theophyllin vil reducere BMI, glucoseintolerance og hormonresistens hos børn og unge voksne med PHP gennem forbedret Gsα-koblet receptor signalering. Efterforskerne vil udføre et 52-ugers randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg med theophyllin hos børn og unge voksne med PHP. Theophyllin er en ikke-selektiv PDE-hæmmer, der er generisk tilgængelig og har en lang historie med anvendelse hos pædiatriske patienter, hvilket gør det til et ideelt lægemiddel til genbrug hos unge med PHP. Desuden er theophyllins farmakokinetik velforstået, og serumlægemiddelniveauer kan let måles. Efterforskernes primære resultat er ændring i kropsmasseindeks. Sekundære udfaldsmål inkluderer ændring i glukosetolerance og HRT-dosis. I forventning om en frafaldsrate på 10 %, vil efterforskerne indskrive 34 patienter og forvente, at 30 patienter vil gennemføre undersøgelsen.