Teofylinová léčba pseudohypoparatyreózy

Pseudohypoparatyreóza (PHP) je vzácná genetická porucha způsobená narušenou signalizací stimulačního G proteinu (Gsα) prostřednictvím downregulace genu GNAS. Výsledné hormonální abnormality lze léčit hormonální substituční terapií, ale jiné aspekty poruchy, jako je obezita s časným nástupem a předčasné uzavření epifýz, jsou bez účinných možností léčby. Signalizace Gsα je nezbytná pro normální hormonální funkci hypofýzy, štítné žlázy, gonád, renálních proximálních tubulů a hypotalamu. Zatímco mnohé z výsledných hormonálních nedostatků lze léčit hormonální substituční terapií (HRT), HRT není účinnou terapií těžké obezity s časným nástupem a malého vzrůstu, které jsou hlavními rysy fenotypu PHP. Cílem tohoto návrhu je proto otestovat účinnost upstream terapie zaměřené na korekci funkce dvou Gsα-dependentních receptorů odpovědných za fenotyp obezity (melanokortin-4 receptor, MC4R) a malého vzrůstu (parathormon, PTH, receptor). u dětí s PHP. Signální kaskáda receptoru spřaženého s Gsα začíná zvýšením cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), který je rychle degradován enzymem fosfodiesterázou (PDE). Inhibitory PDE působí prodloužením signalizace cAMP snížením rychlosti degradace. Vzhledem k tomu, že pacienti s PHP mají sníženou, ale ne zcela chybějící produkci cAMP, vědci se snaží otestovat hypotézu, že inhibitor PDE theofylin sníží BMI, intoleranci glukózy a hormonální rezistenci u dětí a mladých dospělých s PHP prostřednictvím zlepšené Gsα-spojené receptorová signalizace. Výzkumníci provedou 52týdenní randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studii theofylinu u dětí a mladých dospělých s PHP. Theofylin je neselektivní inhibitor PDE, který je genericky dostupný a má dlouhou historii používání u dětských pacientů, což z něj činí ideální lék pro opětovné použití v mládí s PHP. Kromě toho je farmakokinetika theofylinu dobře známa a hladiny léčiva v séru lze snadno měřit. Primárním výsledkem vyšetřovatelů je změna indexu tělesné hmotnosti. Sekundární výsledná opatření zahrnují změnu glukózové tolerance a dávku HRT. Očekávajíce 10% míru předčasného ukončení, vyšetřovatelé zařadí 34 pacientů a očekávají, že studii dokončí 30 pacientů.