Teofyllinbehandling för pseudohypoparatyreoidism

Pseudohypoparatyreos (PHP) är en sällsynt, genetisk störning som orsakas av försämrad signalering av stimulerande G-protein (Gsα) genom nedreglering av genen, GNAS. De resulterande hormonavvikelserna kan behandlas med hormonersättningsterapi, men andra aspekter av störningen såsom tidig fetma och för tidig epifysstängning saknar effektiva behandlingsalternativ. Gsα-signalering är väsentlig för den normala hormonella funktionen hos hypofysen, sköldkörteln, gonaderna, njurarnas proximala tubuli och hypotalamus. Även om många av de resulterande hormonbristerna kan behandlas med hormonersättningsterapi (HRT), är HRT inte en effektiv terapi för den svåra, tidigt debuterande fetma och korta växtlighet som är huvuddragen i PHP-fenotypen. Därför är målet med detta förslag att testa effektiviteten av uppströmsterapi som syftar till att korrigera funktionen hos två Gsα-beroende receptorer som är ansvariga för fenotypen fetma (melanokortin-4-receptor, MC4R) och kortväxthet (bisköldkörtelhormon, PTH, receptor). hos barn med PHP. Gsα-kopplad receptorsignaleringskaskad börjar med en ökning av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) som snabbt bryts ned av enzymet fosfodiesteras (PDE). PDE-hämmare verkar genom att förlänga cAMP-signalering genom att minska nedbrytningshastigheten. Med tanke på att patienter med PHP har minskad, men inte helt frånvarande, cAMP-produktion, försöker forskarna testa hypotesen att PDE-hämmaren teofyllin kommer att minska BMI, glukosintolerans och hormonresistens hos barn och unga vuxna med PHP genom förbättrad Gsα-kopplad receptorsignalering. Utredarna kommer att genomföra en 52-veckors randomiserad, placebokontrollerad klinisk prövning av teofyllin hos barn och unga vuxna med PHP. Teofyllin är en icke-selektiv PDE-hämmare som är generiskt tillgänglig och har en lång historia av användning hos pediatriska patienter, vilket gör det till ett idealiskt läkemedel för återanvändning hos ungdomar med PHP. Dessutom är farmakokinetiken för teofyllin väl förstått och läkemedelsnivåer i serum är lätta att mäta. Utredarnas primära resultat är förändring i body mass index. Sekundära utfallsmått inkluderar förändring i glukostolerans och HRT-dos. Utredarna räknar med en avhopp på 10 % och kommer att registrera 34 patienter och förväntar sig att 30 patienter kommer att slutföra studien.