Nivolumab avec ou sans varlilumab dans le traitement des patients atteints de lymphomes à cellules B agressifs récidivants ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé par histopathologie d'un lymphome non hodgkinien agressif à cellules B récurrent ou réfractaire au traitement standard

• Aux fins de cette étude, le LNH à cellules B agressif sera considéré comme tout lymphome appartenant à l'un des groupes suivants selon la révision 2016 de la classification des néoplasmes lymphoïdes de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)

  • Aux fins de stratification, les diagnostics sont regroupés en 2 catégories :

    • Catégorie A

      • Lymphome de Burkitt
      • Lymphome de type Burkitt avec aberration 11q
      • Lymphome B de haut grade, avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6
      • Lymphome à cellules B de haut grade, non spécifié ailleurs (NOS)

    • Catégorie B

      • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), SAI
      • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), NOS ; type de cellule B du centre germinatif
      • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), NOS ; type de cellule B activé
      • Lymphome à grandes cellules B avec réarrangement IRF4
      • Lymphome T à grandes cellules B riche en histiocytes
      • DLBCL primaire du système nerveux central (SNC)
      • DLBCL cutané primaire, type jambe
      • Virus d'Epstein-Barr (EBV)+ DLBCL, SAI
      • Ulcère mucocutané EBV+
      • DLBCL associé à une inflammation chronique
      • Granulomatose lymphomatoïde
      • Lymphome primitif médiastinal (thymique) à grandes cellules B
      • Lymphome intravasculaire à grandes cellules B
      • Lymphome ALK+ à grandes cellules B
      • Lymphome plasmablastique
      • Lymphome à épanchement primitif
      • Herpèsvirus humain (HHV)-8+ DLBCL, SAI
      • Lymphome à cellules B, inclassable, avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Hodgkin classique
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion > 15 mm (1,5 cm) dans l'axe le plus long sur l'imagerie en coupe et mesurable dans deux dimensions perpendiculaires par tomodensitométrie (tomodensitométrie [CT] en spirale), émission de positrons tomographie (TEP)-CT ou imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Les patients doivent avoir une maladie qui a rechuté après ou qui est réfractaire à au moins 2 lignes de traitement standard ; les autres options de traitement standard sont peu susceptibles d'être efficaces de l'avis du médecin traitant, ou le patient est considéré comme inéligible à de telles thérapies ou le patient refuse de telles thérapies ; les patients qui ont subi une greffe autologue de cellules souches sont éligibles tant qu'ils répondent à tous les autres critères
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Globules blancs (WBC) >= 2000/mm^3 (dans les 14 jours suivant l'enregistrement)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3 (dans les 14 jours suivant l'inscription)
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3 (dans les 14 jours suivant l'enregistrement)
• Hémoglobine > 9,0 g/dL (dans les 14 jours suivant l'enregistrement)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL) (dans les 14 jours suivant l'enregistrement)
• Aspartate transaminase (aspartate aminotransférase [AST]) = < 2,5 x LSN (dans les 14 jours suivant l'enregistrement)
• Clairance de la créatinine calculée (ClCr) >= 50 ml/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault) (dans les 14 jours suivant l'enregistrement)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG])
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Le patient a reçu une chimiothérapie, un agent ciblé ou une radiothérapie dans les 4 semaines ou au moins 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'enregistrement

• La radiothérapie palliative (à champ limité) est autorisée si tous les critères suivants sont remplis :

  • L'imagerie répétée ne démontre aucun nouveau site de métastases osseuses
  • La lésion envisagée pour la radiothérapie palliative n'est pas une lésion cible
• Le patient a reçu une immunothérapie (y compris des anticorps monoclonaux) dans les 4 semaines précédant l'enregistrement
• Patients qui n'ont pas récupéré au grade 1 ou moins de tout événement indésirable dû à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt (à l'exclusion de l'alopécie)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients doivent être exclus s'ils ont déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-cellule T. voies de stimulation ou de point de contrôle immunitaire
• Patients ayant reçu une greffe de cellules souches autologues (ASCT) = < 12 semaines avant la première dose du médicament à l'étude
• Patients ayant des antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides

• Patients présentant des signes de maladie active du système nerveux central (SNC) définie soit par la présence de lésions actives à l'IRM obtenues dans les 4 semaines suivant l'enregistrement, soit par un déclin neurologique progressif

  • Les patients atteints d'un lymphome primitif du SNC qui développent une récidive systémique après un traitement standard peuvent être inclus tant qu'aucune maladie active du SNC n'est présente au moment de l'inscription ; de même, les patients présentant une atteinte secondaire du SNC à partir d'un lymphome systémique peuvent être inclus tant que la maladie du SNC a été traitée de manière optimale et qu'ils ne présentent aucun signe de maladie active du SNC
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à CDX-1127 (varlilumab) et/ou nivolumab
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le CDX-1127 (varlilumab) et le nivolumab sont des agents pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par CDX-1127 (varlilumab) ou nivolumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par CDX-1127 (varlilumab) ou nivolumab

• Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles pour l'étude à condition qu'ils répondent aux autres critères du protocole en plus des éléments suivants :

  • Charge de VIH indétectable par test clinique standard de réaction en chaîne par polymérase (PCR) dans les 60 jours précédant l'enregistrement
  • Nombre absolu de CD4 >= 200 mm^3 dans les 60 jours précédant l'inscription
  • Volonté de maintenir l'observance du traitement antirétroviral combiné
  • Aucun antécédent de condition définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) (autre qu'un lymphome ou un nombre de cellules CD4 < 200 mm ^ 3)

  • Susceptible d'avoir une durée de vie proche de la normale si ce n'est pour la présence d'un lymphome récidivant/réfractaire

    • Les patients présentant des signes de virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles à condition qu'il y ait une lésion hépatique minimale et que le patient ait un VHB indétectable sous traitement suppressif du VHB ; le patient doit être prêt à maintenir son adhésion au traitement contre le VHB
    • Les patients atteints du virus de l'hépatite C (VHC) précédemment traité et éradiqué qui présentent une lésion hépatique minime sont éligibles
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus ; ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie ; les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris de thyroïdite, pris en charge par des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles ; les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible
• Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant)
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; stéroïdes inhalés ou topiques et doses de remplacement surrénalien = < 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active ; les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale) ; des doses physiologiques de remplacement de corticoïdes systémiques sont autorisées, même si =< 10 mg/jour d'équivalent prednisone ; une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée
• Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale (GI) et de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale doivent être évalués pour le besoin potentiel d'un traitement supplémentaire avant de venir à l'étude
• Les patients avec une autre tumeur maligne active =< 3 ans avant l'enregistrement pour lesquels un traitement actif est requis doivent être exclus ; les patients atteints de lymphomes composites qui ont une composante non lymphocytaire B doivent être exclus EXCEPTIONS : cancer de la peau non mélanique ou carcinome in situ du col de l'utérus