Nivolumab met of zonder Varlilumab bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire agressieve B-cellymfomen

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histopathologisch bevestigde diagnose hebben van een agressief B-cel non-Hodgkin-lymfoom dat recidiverend is of ongevoelig is voor standaardtherapie

• Voor de doeleinden van deze studie zal agressieve B-cel NHL worden beschouwd als elk lymfoom dat tot een van de volgende groepen behoort volgens de herziening van 2016 van de classificatie van lymfoïde neoplasmata van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)

  • Met het oog op stratificatie zijn diagnoses gegroepeerd in 2 categorieën:

    • Categorie A

      • Burkitt-lymfoom
      • Burkitt-achtig lymfoom met 11q aberratie
      • Hoogwaardig B-cellymfoom, met herschikkingen van MYC en BCL2 en/of BCL6
      • Hooggradig B-cellymfoom, niet anders gespecificeerd (NOS)

    • Categorie B

      • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), NNO
      • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), NNO; kiemcentrum B-celtype
      • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), NNO; geactiveerd B-celtype
      • Grootcellig B-cellymfoom met IRF4-herschikking
      • T-cel/histiocytrijk grootcellig B-cellymfoom
      • Primaire DLBCL van het centrale zenuwstelsel (CZS)
      • Primaire cutane DLBCL, beentype
      • Epstein-Barr-virus (EBV) + DLBCL, NOS
      • EBV+ mucocutane zweer
      • DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking
      • Lymfomatoïde granulomatose
      • Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom
      • Intravasculair grootcellig B-cellymfoom
      • ALK+ grootcellig B-cellymfoom
      • Plasmablastisch lymfoom
      • Primair effusielymfoom
      • Humaan herpesvirus (HHV)-8+ DLBCL, NOS
      • B-cellymfoom, niet classificeerbaar, met kenmerken die tussen DLBCL en klassiek Hodgkin-lymfoom liggen
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die > 15 mm (1,5 cm) is in de langste as op beeldvorming in dwarsdoorsnede en meetbaar in twee loodrechte dimensies per computertomografie (spiraal computertomografie [CT]), positronemissie tomografie (PET)-CT of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
• Patiënten moeten een ziekte hebben die is teruggevallen na of refractair is voor ten minste 2 lijnen standaardtherapie; de resterende standaardbehandelingsopties zullen naar het oordeel van de behandelend arts waarschijnlijk niet effectief zijn, of de patiënt wordt geacht niet in aanmerking te komen voor dergelijke therapieën of de patiënt weigert dergelijke therapieën; patiënten die een autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan, komen in aanmerking zolang ze aan alle andere criteria voldoen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Witte bloedcellen (WBC) >= 2000/mm^3 (binnen 14 dagen na registratie)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 (binnen 14 dagen na registratie)
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (binnen 14 dagen na registratie)
• Hemoglobine > 9,0 g/dL (binnen 14 dagen na registratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dL kunnen hebben) (binnen 14 dagen na registratie)
• Aspartaattransaminase (aspartaataminotransferase [AST]) =< 2,5 x ULN (binnen 14 dagen na registratie)
• Berekende creatinineklaring (CrCl) >= 50 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule) (binnen 14 dagen na registratie)
• Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG])
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt heeft chemotherapie, doelgericht middel of radiotherapie ontvangen binnen 4 weken of ten minste 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan registratie

• Palliatieve (limited-field) bestralingstherapie is toegestaan ​​als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Herhaalde beeldvorming toont geen nieuwe locaties van botmetastasen
  • De laesie die wordt overwogen voor palliatieve bestraling is geen doellaesie
• Patiënt heeft binnen 4 weken voorafgaand aan registratie immunotherapie (inclusief monoklonale antilichamen) gekregen
• Patiënten die niet zijn hersteld tot graad 1 of minder van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend (exclusief alopecia)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze eerder zijn behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-celco- stimulatie of immuun checkpoint trajecten
• Patiënten die een autologe stamceltransplantatie (ASCT) hebben ondergaan =< 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie

• Patiënten met bewijs van actieve ziekte in het centrale zenuwstelsel (CZS), gedefinieerd als de aanwezigheid van actieve laesies op MRI verkregen binnen 4 weken na registratie of progressieve neurologische achteruitgang

  • Patiënten met primair CZS-lymfoom die een systemisch recidief ontwikkelen na standaardtherapie kunnen worden opgenomen zolang er geen actieve CZS-aandoening aanwezig is op het moment of inschrijving; evenzo kunnen patiënten met secundaire betrokkenheid van het CZS door een systemisch lymfoom worden opgenomen zolang de CZS-aandoening optimaal is behandeld en zij geen tekenen van actieve CZS-aandoening vertonen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als CDX-1127 (varlilumab) en/of nivolumab
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat CDX-1127 (varlilumab) en nivolumab middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met CDX-1127 (varlilumab) of nivolumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met CDX-1127 (varlilumab) of nivolumab

• Patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat ze voldoen aan de andere protocolcriteria naast het volgende:

  • Niet-detecteerbare hiv-belasting door standaard polymerasekettingreactie (PCR) klinische test binnen 60 dagen voorafgaand aan registratie
  • Absoluut aantal CD4's van >= 200 mm^3 binnen 60 dagen voorafgaand aan registratie
  • Bereid om de antiretrovirale combinatietherapie te blijven volgen
  • Geen geschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiërende aandoening (anders dan lymfoom of aantal CD4-cellen < 200 mm^3)

  • Heeft waarschijnlijk een bijna normale levensduur als er geen recidiverend/refractair lymfoom is

    • Patiënten met bewijs van hepatitis B-virus (HBV) komen in aanmerking op voorwaarde dat er minimale leverbeschadiging is en de patiënt niet-detecteerbaar HBV heeft bij onderdrukkende HBV-therapie; de patiënt moet bereid zijn de HBV-therapie te blijven volgen
    • Patiënten met eerder behandeld en uitgeroeid hepatitis C-virus (HCV) die minimale leverbeschadiging hebben, komen in aanmerking
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden, moeten worden uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte; patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking; patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met topische medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen
• Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (precipiterende gebeurtenis).
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses =< 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte; patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie); fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als = < 10 mg/dag prednison-equivalenten; een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan
• Patiënten die tekenen hebben van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze in het onderzoek komen
• Patiënten met andere actieve maligniteit = < 3 jaar voorafgaand aan registratie waarvoor actieve behandeling vereist is, moeten worden uitgesloten; patiënten met samengestelde lymfomen die een niet-B-celcomponent hebben, moeten worden uitgesloten UITZONDERINGEN: Niet-melanotische huidkanker of carcinoma-in-situ van de cervix