Nivolumab varlilumabbal vagy anélkül a kiújult vagy refrakter agresszív B-sejtes limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknél kórszövettanilag megerősített agresszív B-sejtes non-Hodgkin limfóma diagnózisa kell, hogy legyen, amely visszatérő vagy a szokásos terápiára nem reagál.

• E tanulmány alkalmazásában az agresszív B-sejtes NHL bármely limfómának minősül, amely az Egészségügyi Világszervezet (WHO) limfoid neoplazmák osztályozásának 2016-os felülvizsgálata szerint az alábbi csoportok valamelyikébe tartozik

  • A rétegződés szempontjából a diagnózisokat 2 kategóriába sorolják:

    • A kategória

      • Burkitt limfóma
      • Burkitt-szerű limfóma 11q aberrációval
      • Magas fokú B-sejtes limfóma, MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződésekkel
      • Magas fokú B-sejtes limfóma, másként nem meghatározott (NOS)

    • B kategória

      • Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), NOS
      • Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), NOS; csíraközpont B-sejt típusú
      • Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), NOS; aktivált B-sejt típusú
      • Nagy B-sejtes limfóma IRF4 átrendeződéssel
      • T-sejtben/hisztiocitában gazdag nagy B-sejtes limfóma
      • A központi idegrendszer (CNS) elsődleges DLBCL-je
      • Elsődleges bőr DLBCL, lábtípus
      • Epstein-Barr vírus (EBV)+ DLBCL, NOS
      • EBV+ mucocutan fekély
      • A krónikus gyulladáshoz kapcsolódó DLBCL
      • Lymphomatoid granulomatosis
      • Elsődleges mediastinalis (thymus) nagy B-sejtes limfóma
      • Intravascularis nagy B-sejtes limfóma
      • ALK+ nagy B-sejtes limfóma
      • Plazmablasztos limfóma
      • Elsődleges effúziós limfóma
      • Humán herpeszvírus (HHV)-8+ DLBCL, NOS
      • B-sejtes limfóma, nem besorolható, a DLBCL és a klasszikus Hodgkin limfóma közti jellemzőkkel
• A betegeknek mérhető betegségben kell állniuk, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely a keresztmetszeti képalkotás leghosszabb tengelyén > 15 mm (1,5 cm), és számítógépes tomográfiánként (spirális komputertomográfia [CT]) két merőleges dimenzióban mérhető, pozitron emisszió tomográfia (PET) - CT vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI)
• A betegeknek olyan betegségben kell szenvedniük, amely legalább 2 szokásos terápia után kiújult, vagy nem reagál rá; a fennmaradó standard kezelési lehetőségek a kezelőorvos véleménye szerint valószínűleg nem hatékonyak, vagy a beteg úgy érzi, hogy nem jogosult ilyen terápiákra, vagy a beteg elutasítja az ilyen terápiákat; az autológ őssejt-transzplantáción átesett betegek mindaddig jogosultak, amíg minden egyéb kritériumnak megfelelnek
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Fehérvérsejt (WBC) >= 2000/mm^3 (a regisztrációt követő 14 napon belül)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3 (a regisztrációt követő 14 napon belül)
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 (a regisztrációt követő 14 napon belül)
• Hemoglobin > 9,0 g/dl (a regisztrációt követő 14 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értéke < 3,0 mg/dl) (a regisztrációt követő 14 napon belül)
• Aszpartát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz [AST]) = < 2,5 x ULN (a regisztrációt követő 14 napon belül)
• Számított kreatinin-clearance (CrCl) >= 50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet használata esetén) (a regisztrációt követő 14 napon belül)
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet-terhességi teszttel kell rendelkezniük (minimum 25 NE/L érzékenység vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység)
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• A beteg kemoterápiát, célzott szert vagy sugárkezelést kapott a regisztrációt megelőző 4 héten belül vagy legalább 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.

• A palliatív (korlátozott terű) sugárterápia megengedett, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

  • Az ismételt képalkotás nem mutat új csontmetasztázisokat
  • Az a lézió, amelyet a palliatív sugárzás szempontjából figyelembe vesznek, nem céllézió
• A beteg a regisztrációt megelőző 4 héten belül immunterápiában részesült (beleértve a monoklonális antitesteket is).
• Olyan betegek, akik nem gyógyultak meg 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú nemkívánatos eseményekből, amelyek a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek miatt következtek be (az alopecia kivételével)
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Azokat a betegeket ki kell zárni, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel kezelték őket, amely specifikusan a T-sejteket célozza. stimulációs vagy immunellenőrzési útvonalak
• Azok a betegek, akik autológ őssejt-transzplantáción (ASCT) részesültek = < 12 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében allogén őssejt- vagy szilárd szervtranszplantáció szerepel

• Azok a betegek, akiknél a központi idegrendszeri (CNS) aktív betegségre utaló jelek szerint vagy a regisztrációt követő 4 héten belül észlelt aktív léziók jelenléte az MRI-n, vagy progresszív neurológiai hanyatlás

  • Azok a primer központi idegrendszeri limfómában szenvedő betegek, akiknél a standard kezelést követően szisztémás kiújulás alakul ki, beszámíthatók mindaddig, amíg nincs jelen aktív központi idegrendszeri betegség a felvétel időpontjában. hasonlóképpen a szisztémás limfómából adódóan a központi idegrendszer másodlagos érintettségében szenvedő betegek is bevonhatók mindaddig, amíg a központi idegrendszeri betegséget optimálisan kezelték, és nincs bizonyítékuk aktív központi idegrendszeri betegségre.
• A CDX-1127-hez (varlilumab) és/vagy nivolumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a CDX-1127 (varlilumab) és a nivolumab olyan szerek, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak; mivel az anya CDX-1127-tel (varlilumab) vagy nivolumabbal történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát CDX-1127-tel (varlilumab) vagy nivolumabbal kezelik.

• Humán immundeficiencia vírussal (HIV) szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy a következők mellett megfelelnek a protokoll egyéb kritériumainak:

  • Nem észlelhető HIV-terhelés standard polimeráz láncreakciós (PCR) klinikai vizsgálattal a regisztrációt megelőző 60 napon belül
  • >= 200 mm^3 abszolút CD4-szám a regisztrációt megelőző 60 napon belül
  • Hajlandó fenntartani a kombinált antiretrovirális terápia betartását
  • A kórelőzményben nem szerepel szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó állapot (kivéve a limfómát vagy a CD4 sejtszám < 200 mm^3)

  • Valószínűleg közel normális élettartamú, ha nem relapszusos/refrakter limfóma jelenléte nincs

    • A hepatitis B vírusra (HBV) utaló jelekkel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy minimális májsérülést szenvedjenek, és a szuppresszív HBV-terápia során nem észlelhető HBV-je van; a betegnek hajlandónak kell lennie fenntartani a HBV-terápia betartását
    • A korábban kezelt és kiirtott hepatitis C vírussal (HCV) szenvedő, minimális májkárosodásban szenvedő betegek jogosultak
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy a kórelőzményében olyan autoimmun betegség szerepel, amely kiújulhat, ami befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is; ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszerrel kapcsolatos neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, hepatitis; és azokat a betegeket, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt; vitiligóban szenvedő betegek, endokrin-elégtelenségben, beleértve a pajzsmirigygyulladást is, akiket helyettesítő hormonokkal kezelnek, beleértve a fiziológiás kortikoszteroidokat is; rheumatoid arthritisben és egyéb ízületi bántalmakban szenvedő betegeknél, Sjogren-szindrómában és pikkelysömörben, helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált, valamint pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét de egyébként jogosultnak kell lennie
• Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok (kiváltó esemény) esetén engedélyezett a beiratkozás.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül; inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló adagok =< 10 mg napi prednizon egyenérték megengedett aktív autoimmun betegség hiányában; a betegek számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása (minimális szisztémás felszívódás mellett); a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha = < 10 mg/nap prednizon ekvivalens; egy rövid kortikoszteroid-kúra a profilaxis (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy a nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére megengedett
• Azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy akut diverticulitis, intraabdominalis tályog, gastrointestinalis (GI) elzáródás és hasi carcinomatosis, amelyek a bélperforáció ismert rizikófaktorai voltak, fel kell mérni, hogy szükség van-e további kezelésre a vizsgálat megkezdése előtt.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek egyéb aktív rosszindulatú daganata =< 3 évvel a regisztrációt megelőzően, és akiknél aktív kezelés szükséges; A nem B-sejtes komponenst tartalmazó összetett limfómákban szenvedő betegeket ki kell zárni. KIVÉTELEK: Nem melanotikus bőrrák vagy méhnyak in situ karcinóma