Nivolumabe com ou sem varlilumabe no tratamento de pacientes com linfomas de células B agressivos recidivantes ou refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico histopatologicamente confirmado de um linfoma não-Hodgkin agressivo de células B recorrente ou refratário à terapia padrão

• Para os fins deste estudo, o LNH agressivo de células B será considerado qualquer linfoma pertencente a um dos seguintes grupos, de acordo com a revisão de 2016 da classificação de neoplasias linfoides da Organização Mundial da Saúde (OMS).

  • Para fins de estratificação, os diagnósticos são agrupados em 2 categorias:

    • Categoria A

      • linfoma de Burkitt
      • Linfoma tipo Burkitt com aberração 11q
      • Linfoma de células B de alto grau, com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6
      • Linfoma de células B de alto grau, sem outra especificação (NOS)

    • Categoria B

      • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), NOS
      • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), NOS; tipo de célula B do centro germinativo
      • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), NOS; tipo de célula B ativada
      • Linfoma de grandes células B com rearranjo IRF4
      • Linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos
      • DLBCL primário do sistema nervoso central (SNC)
      • DLBCL cutâneo primário, tipo perna
      • Vírus Epstein-Barr (EBV)+ DLBCL, NOS
      • Úlcera mucocutânea EBV+
      • DLBCL associado à inflamação crônica
      • granulomatose linfomatóide
      • Linfoma primário de grandes células B do mediastino (tímico)
      • Linfoma intravascular de grandes células B
      • ALK+ linfoma de grandes células B
      • linfoma plasmablástico
      • Linfoma de efusão primário
      • Herpesvírus humano (HHV)-8+ DLBCL, NOS
      • Linfoma de células B, inclassificável, com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin clássico
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão > 15 mm (1,5 cm) no eixo mais longo na imagem transversal e mensurável em duas dimensões perpendiculares por tomografia computadorizada (tomografia computadorizada espiral [TC]), emissão de pósitrons tomografia (PET)-CT ou ressonância magnética (MRI)
• Os pacientes devem ter doença que recidivou ou é refratária a pelo menos 2 linhas de terapia padrão; as opções de tratamento padrão restantes são improváveis ​​de serem eficazes na opinião do médico assistente, ou o paciente é considerado inelegível para tais terapias ou o paciente recusa tais terapias; pacientes que foram submetidos a transplante autólogo de células-tronco são elegíveis, desde que atendam a todos os outros critérios
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Glóbulos brancos (WBC) >= 2000/mm^3 (dentro de 14 dias após o registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1500/mm^3 (dentro de 14 dias após o registro)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (dentro de 14 dias após o registro)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (até 14 dias após o registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL) (até 14 dias após o registro)
• Aspartato transaminase (aspartato aminotransferase [AST]) = < 2,5 x LSN (dentro de 14 dias após o registro)
• Depuração de creatinina calculada (CrCl) >= 50 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault) (dentro de 14 dias após o registro)
• As mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG])
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• O paciente recebeu quimioterapia, agente direcionado ou radioterapia em 4 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do registro

• A radioterapia paliativa (campo limitado) é permitida, se todos os seguintes critérios forem atendidos:

  • Imagens repetidas não demonstram novos locais de metástases ósseas
  • A lesão considerada para radiação paliativa não é uma lesão-alvo
• O paciente recebeu imunoterapia (incluindo anticorpos monoclonais) dentro de 4 semanas antes do registro
• Pacientes que não se recuperaram para grau 1 ou menos de quaisquer eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes (excluindo alopecia)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para co-células T estimulação ou vias de ponto de verificação imune
• Pacientes que receberam transplante autólogo de células-tronco (ASCT) =< 12 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes com história prévia de transplante alogênico de células-tronco ou órgãos sólidos

• Pacientes com evidência de doença ativa no sistema nervoso central (SNC) definida como a presença de lesões ativas na RM obtidas dentro de 4 semanas após o registro ou declínio neurológico progressivo

  • Pacientes com linfoma primário do SNC que desenvolvem recorrência sistêmica após a terapia padrão podem ser incluídos desde que nenhuma doença ativa do SNC esteja presente no momento ou inscrição; da mesma forma, pacientes com envolvimento secundário do SNC de um linfoma sistêmico podem ser incluídos, desde que a doença do SNC tenha sido tratada de maneira ideal e não demonstrem evidência de doença ativa do SNC
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao CDX-1127 (varlilumab) e/ou nivolumab
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque CDX-1127 (varlilumab) e nivolumab são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com CDX-1127 (varlilumab) ou nivolumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com CDX-1127 (varlilumab) ou nivolumab

• Os pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis para o estudo, desde que atendam aos outros critérios do protocolo, além do seguinte:

  • Carga indetectável de HIV por ensaio clínico padrão de reação em cadeia da polimerase (PCR) dentro de 60 dias antes do registro
  • Contagem absoluta de CD4 de >= 200 mm^3 dentro de 60 dias antes do registro
  • Disposto a manter a adesão à terapia antirretroviral combinada
  • Sem história de condição definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) (exceto linfoma ou contagem de células CD4 < 200 mm^3)

  • Provavelmente terá uma expectativa de vida quase normal se não fosse pela presença de linfoma recidivante/refratário

    • Pacientes com evidência de vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis desde que haja lesão hepática mínima e o paciente tenha HBV indetectável em terapia supressiva de HBV; o paciente deve estar disposto a manter a adesão à terapia de HBV
    • Pacientes com vírus da hepatite C (HCV) previamente tratados e erradicados que apresentam lesão hepática mínima são elegíveis
• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos; estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença; pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas incluindo tireoidite tratadas com hormônios de reposição incluindo corticosteroides fisiológicos são elegíveis; pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível
• Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante)
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal = < 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa; os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima); doses fisiológicas de reposição de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se =< 10 mg/dia de equivalentes de prednisona; um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato) é permitido
• Pacientes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI) e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo
• Pacientes com outras neoplasias ativas =< 3 anos antes do registro para os quais é necessário tratamento ativo devem ser excluídos; pacientes com linfomas compostos que têm um componente de células não B devem ser excluídos EXCEÇÕES: câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero