Ниволумаб с варлилумабом или без него в лечении пациентов с рецидивирующими или рефрактерными агрессивными В-клеточными лимфомами

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистопатологически подтвержденный диагноз агрессивной В-клеточной неходжкинской лимфомы, которая является рецидивирующей или рефрактерной к стандартной терапии.

• Для целей данного исследования агрессивной В-клеточной НХЛ будет считаться любая лимфома, принадлежащая к одной из следующих групп в соответствии с классификацией лимфоидных новообразований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г.

  • Для целей стратификации диагнозы сгруппированы в 2 категории:

    • Категория А

      • лимфома Беркитта
      • Беркиттоподобная лимфома с аберрацией 11q
      • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6
      • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, не уточненная иначе (БДУ)

    • Категория Б

      • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ), БДУ
      • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ), БДУ; зародышевый центр В-клеточного типа
      • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ), БДУ; активированный тип В-клеток
      • Крупноклеточная В-клеточная лимфома с перестройкой IRF4
      • Т-клеточная/богатая гистиоцитами крупная В-клеточная лимфома
      • Первичная ДВККЛ центральной нервной системы (ЦНС)
      • Первичная кожная ДВККЛ, ножной тип
      • Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)+ ДВККЛ, БДУ
      • ВЭБ + кожно-слизистая язва
      • ДВККЛ, связанный с хроническим воспалением
      • Лимфоматоидный гранулематоз
      • Первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома
      • Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома
      • ALK+ крупноклеточная В-клеточная лимфома
      • Плазмобластная лимфома
      • Первичная выпотная лимфома
      • Вирус герпеса человека (HHV)-8+ DLBCL, БДУ
      • В-клеточная лимфома, не поддающаяся классификации, с признаками, промежуточными между ДВККЛ и классической лимфомой Ходжкина.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение размером > 15 мм (1,5 см) по самой длинной оси на изображениях поперечного сечения и поддающееся измерению в двух перпендикулярных измерениях с помощью компьютерной томографии (спиральная компьютерная томография [КТ]), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)-КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ)
• Пациенты должны иметь рецидив заболевания после или резистентность по крайней мере к 2 линиям стандартной терапии; оставшиеся стандартные варианты лечения вряд ли будут эффективными, по мнению лечащего врача, или пациент считает, что такие методы лечения не подходят, или пациент отказывается от таких методов лечения; пациенты, перенесшие аутологичную трансплантацию стволовых клеток, имеют право на участие, если они соответствуют всем остальным критериям.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты (WBC) >= 2000/мм^3 (в течение 14 дней после регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 (в течение 14 дней после регистрации)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (в течение 14 дней после регистрации)
• Гемоглобин > 9,0 г/дл (в течение 14 дней после регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл) (в течение 14 дней после регистрации)
• Аспартаттрансаминаза (аспартатаминотрансфераза [АСТ]) = < 2,5 x ВГН (в течение 14 дней после регистрации)
• Расчетный клиренс креатинина (CrCl) >= 50 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта) (в течение 14 дней после регистрации)
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациент получил химиотерапию, таргетный агент или лучевую терапию в течение 4 недель или не менее 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до регистрации.

• Паллиативная лучевая терапия (ограниченное поле) разрешена при соблюдении всех следующих критериев:

  • Повторная визуализация не демонстрирует новых очагов костных метастазов.
  • Поражение, рассматриваемое для паллиативного облучения, не является целевым поражением.
• Пациент получил иммунотерапию (включая моноклональные антитела) в течение 4 недель до постановки на учет.
• Пациенты, которые не восстановились до степени 1 или ниже после каких-либо нежелательных явлений, вызванных введением агентов более 4 недель назад (исключая алопецию)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты должны быть исключены, если они ранее получали лечение анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 антителом или любым другим антителом или лекарственным средством, специфически нацеленным на Т-клеточную коагуляцию. стимуляция или пути иммунных контрольных точек
• Пациенты, перенесшие трансплантацию аутологичных стволовых клеток (АТСК) = < 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты с аллогенной трансплантацией стволовых клеток или паренхиматозных органов в анамнезе.

• Пациенты с признаками активного заболевания центральной нервной системы (ЦНС), определяемыми либо наличием активных поражений на МРТ, полученных в течение 4 недель после регистрации, либо прогрессирующим неврологическим ухудшением.

  • Пациенты с первичной лимфомой ЦНС, у которых развился системный рецидив после стандартной терапии, могут быть включены в исследование, если на момент включения в исследование отсутствует активное заболевание ЦНС; аналогичным образом, пациенты с вторичным поражением ЦНС из-за системной лимфомы могут быть включены, если заболевание ЦНС было оптимально вылечено и у них нет признаков активного заболевания ЦНС.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с CDX-1127 (варлилумаб) и/или ниволумабом.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что CDX-1127 (варлилумаб) и ниволумаб являются агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CDX-1127 (варлилумаб) или ниволумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится CDX-1127 (варлилумаб) или ниволумаб.

• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют другим критериям протокола в дополнение к следующему:

  • Неопределяемая ВИЧ-нагрузка с помощью стандартного клинического анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) в течение 60 дней до регистрации
  • Абсолютное количество CD4 >= 200 мм^3 в течение 60 дней до регистрации
  • Желание поддерживать приверженность к комбинированной антиретровирусной терапии
  • Отсутствие в анамнезе определяющего состояния синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) (кроме лимфомы или количества клеток CD4 < 200 мм^3)

  • Вероятно, продолжительность жизни близка к нормальной, если не наличие рецидивирующей/рефрактерной лимфомы.

    • Пациенты с признаками вируса гепатита В (ВГВ) имеют право на участие в исследовании при условии минимального повреждения печени и неопределяемого уровня ВГВ на фоне супрессивной терапии ВГВ; пациент должен быть готов поддерживать приверженность терапии ВГВ
    • Пациенты с ранее леченным и эрадикированным вирусом гепатита С (ВГС) с минимальным поражением печени имеют право на участие.
• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды; они включают, но не ограничиваются ими, пациентов с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания; пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды; пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими исследованиями, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении но в остальном должен иметь право
• Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующего события).
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и дозы для замещения надпочечников = < 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания; пациентам разрешено применение местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией); разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если < 10 мг/день в эквиваленте преднизолона; разрешен краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Пациенты, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, желудочно-кишечной (ЖКТ) обструкции и абдоминального карциноматоза, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, должны быть оценены на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.
• Пациенты с другим активным злокачественным новообразованием = < 3 лет до регистрации, для которых требуется активное лечение, должны быть исключены; пациенты со сложными лимфомами, которые имеют не-В-клеточный компонент, должны быть исключены. ИСКЛЮЧЕНИЯ: немеланотический рак кожи или карцинома in situ шейки матки.