Nivolumab mit oder ohne Varlilumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem aggressivem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histopathologisch bestätigte Diagnose eines aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms haben, das rezidivierend oder gegenüber einer Standardtherapie refraktär ist

• Für die Zwecke dieser Studie gilt als aggressives B-Zell-NHL jedes Lymphom, das zu einer der folgenden Gruppen gemäß der 2016 überarbeiteten Klassifikation lymphoider Neoplasmen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gehört

  • Zur Stratifizierung werden die Diagnosen in 2 Kategorien eingeteilt:

    • Kategorie A

      • Burkitt-Lymphom
      • Burkitt-ähnliches Lymphom mit 11q-Aberration
      • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen
      • Hochgradiges B-Zell-Lymphom, nicht anders spezifiziert (NOS)

    • Kategorie B

      • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), nag
      • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), NOS; Keimzentrum B-Zelltyp
      • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), NOS; aktivierter B-Zelltyp
      • Großes B-Zell-Lymphom mit IRF4-Umlagerung
      • T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom
      • Primäres DLBCL des Zentralnervensystems (ZNS)
      • Primär kutanes DLBCL, Beintyp
      • Epstein-Barr-Virus (EBV)+ DLBCL, NOS
      • EBV+ mukokutanes Ulkus
      • DLBCL im Zusammenhang mit chronischer Entzündung
      • Lymphomatoide Granulomatose
      • Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
      • Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
      • ALK+ großzelliges B-Zell-Lymphom
      • Plasmablastisches Lymphom
      • Primäres Erguss-Lymphom
      • Humanes Herpesvirus (HHV)-8+ DLBCL, NOS
      • B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen, die zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom liegen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in der Querschnittsbildgebung in der längsten Achse > 15 mm (1,5 cm) groß und in zwei senkrechten Dimensionen per Computertomographie (Spiralcomputertomographie [CT]) messbar ist, Positronenemission Tomographie (PET)-CT oder Magnetresonanztomographie (MRT)
• Die Patienten müssen an einer Krankheit leiden, die nach mindestens 2 Linien der Standardtherapie rezidiviert oder refraktär ist; die verbleibenden Standardbehandlungsoptionen nach Ansicht des behandelnden Arztes wahrscheinlich nicht wirksam sind oder der Patient für solche Therapien nicht geeignet ist oder der Patient solche Therapien ablehnt; Patienten, die sich einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, solange sie alle anderen Kriterien erfüllen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2000/mm^3 (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung)
• Hämoglobin > 9,0 g/dL (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können) (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung)
• Aspartat-Transaminase (Aspartat-Aminotransferase [AST]) = < 2,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung)
• Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG])
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der Registrierung eine Chemotherapie, einen zielgerichteten Wirkstoff oder eine Strahlentherapie erhalten

• Palliative (begrenzte) Strahlentherapie ist zulässig, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Wiederholte Bildgebung zeigt keine neuen Stellen von Knochenmetastasen
  • Die Läsion, die für eine palliative Bestrahlung in Betracht gezogen wird, ist keine Zielläsion
• Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung eine Immuntherapie (einschließlich monoklonaler Antikörper) erhalten
• Patienten, die sich nicht auf Grad 1 oder weniger von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Arzneimittel zurückzuführen sind (außer Alopezie)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das spezifisch auf T-Zell-Co- Stimulations- oder Immuncheckpoint-Wege
• Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten haben = < 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen Stammzellen- oder soliden Organtransplantation

• Patienten mit Anzeichen einer aktiven Erkrankung im Zentralnervensystem (ZNS), definiert entweder als das Vorhandensein aktiver Läsionen im MRT, die innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung festgestellt wurden, oder als fortschreitender neurologischer Rückgang

  • Patienten mit primärem ZNS-Lymphom, die nach der Standardtherapie ein systemisches Rezidiv entwickeln, können eingeschlossen werden, solange zum Zeitpunkt oder bei der Aufnahme keine aktive ZNS-Erkrankung vorliegt; ebenso können Patienten mit sekundärer Beteiligung des ZNS durch ein systemisches Lymphom eingeschlossen werden, solange die ZNS-Erkrankung optimal behandelt wurde und sie keine Anzeichen einer aktiven ZNS-Erkrankung aufweisen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie CDX-1127 (Varlilumab) und/oder Nivolumab zurückzuführen sind
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da CDX-1127 (Varlilumab) und Nivolumab Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind; Da nach der Behandlung der Mutter mit CDX-1127 (Varlilumab) oder Nivolumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit CDX-1127 (Varlilumab) oder Nivolumab behandelt wird

• Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind für die Studie geeignet, sofern sie die anderen Protokollkriterien zusätzlich zu den folgenden erfüllen:

  • Nicht nachweisbare HIV-Last durch klinische Standard-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung
  • Absolute CD4-Zahl von >= 200 mm^3 innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung
  • Bereitschaft zur Einhaltung der antiretroviralen Kombinationstherapie
  • Keine Vorgeschichte eines erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), das eine Erkrankung definiert (außer Lymphom oder CD4-Zellzahl < 200 mm^3)

  • Wahrscheinlich eine nahezu normale Lebenserwartung, wenn kein rezidiviertes/refraktäres Lymphom vorliegt

    • Patienten mit Nachweis des Hepatitis-B-Virus (HBV) sind geeignet, vorausgesetzt, es liegt eine minimale Leberschädigung vor und der Patient hat unter supprimierender HBV-Therapie kein nachweisbares HBV; Der Patient muss bereit sein, die HBV-Therapie weiterhin einzuhalten
    • Patienten mit vorbehandeltem und ausgerottetem Hepatitis-C-Virus (HCV) und minimaler Leberschädigung sind geeignet
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden; dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden; Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet; Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), sollten Anti-Schilddrüsen-Antikörper auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein
• Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen = < 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt; Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) verwenden; physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn =< 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente; Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominellen Abszesses, einer gastrointestinalen (GI) Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Aufnahme in die Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden
• Patienten mit anderen aktiven malignen Erkrankungen = < 3 Jahre vor Registrierung, für die eine aktive Behandlung erforderlich ist, müssen ausgeschlossen werden; Patienten mit zusammengesetzten Lymphomen, die eine Nicht-B-Zell-Komponente aufweisen, müssen ausgeschlossen werden. AUSNAHMEN: Nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses