Nivolumab con o senza Varlilumab nel trattamento di pazienti con linfomi a cellule B aggressivi recidivati ​​o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata istopatologicamente di un linfoma non-Hodgkin a cellule B aggressivo ricorrente o refrattario alla terapia standard

• Ai fini di questo studio, NHL a cellule B aggressivo sarà considerato qualsiasi linfoma appartenente a uno dei seguenti gruppi secondo la revisione 2016 della classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) delle neoplasie linfoidi

  • Ai fini della stratificazione, le diagnosi sono raggruppate in 2 categorie:

    • Categoria A

      • Linfoma di Burkitt
      • Linfoma simile a Burkitt con aberrazione 11q
      • Linfoma a cellule B di alto grado, con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6
      • Linfoma a cellule B di alto grado, non altrimenti specificato (NAS)

    • Categoria B

      • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), NAS
      • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), NAS; tipo di cellula B del centro germinativo
      • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), NAS; tipo di cellule B attivate
      • Linfoma a grandi cellule B con riarrangiamento IRF4
      • Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti
      • DLBCL primario del sistema nervoso centrale (SNC)
      • DLBCL cutaneo primario, tipo gamba
      • Virus di Epstein-Barr (EBV) + DLBCL, NAS
      • EBV + ulcera mucocutanea
      • DLBCL associato a infiammazione cronica
      • Granulomatosi linfomatoide
      • Linfoma primitivo del mediastino (timico) a grandi cellule B
      • Linfoma intravascolare a grandi cellule B
      • Linfoma ALK+ a grandi cellule B
      • Linfoma plasmablastico
      • Linfoma da versamento primario
      • Herpesvirus umano (HHV)-8+ DLBCL, NAS
      • Linfoma a cellule B, non classificabile, con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin classico
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione > 15 mm (1,5 cm) sull'asse più lungo all'imaging della sezione trasversale e misurabile in due dimensioni perpendicolari per tomografia computerizzata (tomografia computerizzata a spirale [TC]), emissione di positroni tomografia (PET)-TC o risonanza magnetica (MRI)
• I pazienti devono avere una malattia recidivante o refrattaria ad almeno 2 linee di terapia standard; è improbabile che le restanti opzioni terapeutiche standard siano efficaci secondo il parere del medico curante, o il paziente è ritenuto non idoneo a tali terapie o il paziente rifiuta tali terapie; i pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali sono ammissibili purché soddisfino tutti gli altri criteri
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Globuli bianchi (WBC) >= 2000/mm^3 (entro 14 giorni dalla registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (entro 14 giorni dalla registrazione)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (entro 14 giorni dalla registrazione)
• Emoglobina > 9,0 g/dL (entro 14 giorni dalla registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL) (entro 14 giorni dalla registrazione)
• Aspartato transaminasi (aspartato aminotransferasi [AST]) =< 2,5 x ULN (entro 14 giorni dalla registrazione)
• Clearance della creatinina calcolata (CrCl) >= 50 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault) (entro 14 giorni dalla registrazione)
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG])
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha ricevuto chemioterapia, agente mirato o radioterapia entro 4 settimane o almeno 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga, prima della registrazione

• La radioterapia palliativa (a campo limitato) è consentita se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • L'imaging ripetuto non dimostra nuovi siti di metastasi ossee
  • La lesione presa in considerazione per le radiazioni palliative non è una lesione target
• Il paziente ha ricevuto immunoterapia (inclusi anticorpi monoclonali) entro 4 settimane prima della registrazione
• Pazienti che non si sono ripresi al grado 1 o inferiore da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima (esclusa l'alopecia)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti devono essere esclusi se hanno avuto un trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla co-cellula T stimolazione o percorsi del checkpoint immunitario
• Pazienti che hanno ricevuto trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) = < 12 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Pazienti con una precedente storia di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi

• Pazienti con evidenza di malattia attiva nel sistema nervoso centrale (SNC) definita come presenza di lesioni attive alla risonanza magnetica ottenuta entro 4 settimane dalla registrazione o declino neurologico progressivo

  • I pazienti con linfoma primario del SNC che sviluppano recidiva sistemica dopo la terapia standard possono essere inclusi purché non sia presente alcuna malattia attiva del SNC al momento dell'arruolamento; allo stesso modo, i pazienti con coinvolgimento secondario del SNC da un linfoma sistemico possono essere inclusi purché la malattia del SNC sia stata trattata in modo ottimale e non dimostrino evidenza di malattia attiva del SNC
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a CDX-1127 (varlilumab) e/o nivolumab
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché CDX-1127 (varlilumab) e nivolumab sono agenti con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con CDX-1127 (varlilumab) o nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con CDX-1127 (varlilumab) o nivolumab

• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino gli altri criteri del protocollo oltre a quanto segue:

  • Carico di HIV non rilevabile mediante analisi clinica standard della reazione a catena della polimerasi (PCR) entro 60 giorni prima della registrazione
  • Conta assoluta di CD4 >= 200 mm^3 entro 60 giorni prima della registrazione
  • Disponibilità a mantenere l'aderenza alla terapia antiretrovirale di combinazione
  • Nessuna storia di condizione che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) (diversa da linfoma o conta delle cellule CD4 < 200 mm^3)

  • Probabilmente avrà una durata di vita quasi normale se non fosse per la presenza di linfoma recidivato/refrattario

    • I pazienti con evidenza di virus dell'epatite B (HBV) sono idonei a condizione che vi sia un danno epatico minimo e il paziente abbia un HBV non rilevabile durante la terapia soppressiva per l'HBV; paziente deve essere disposto a mantenere l'aderenza alla terapia HBV
    • Sono ammissibili i pazienti con virus dell'epatite C (HCV) precedentemente trattato ed eradicato che hanno un danno epatico minimo
• I pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che possono influenzare la funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici, devono essere esclusi; questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia; sono ammissibili i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici; pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile
• I pazienti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante)
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio; steroidi per via inalatoria o topica e dosi surrenaliche sostitutive = < 10 mg al giorno equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva; i pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo); sono consentite dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi sistemici, anche se =< 10 mg/die equivalenti di prednisone; è consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto)
• I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio
• Devono essere esclusi i pazienti con altri tumori maligni attivi = < 3 anni prima della registrazione per i quali è richiesto un trattamento attivo; i pazienti con linfomi compositi che hanno una componente non a cellule B devono essere esclusi ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice