再発または難治性の侵攻性 B 細胞リンパ腫患者の治療における Varlilumab 併用または非併用のニボルマブ

包含基準:

• -患者は、組織病理学的に確認された、進行性B細胞非ホジキンリンパ腫の診断が必要であり、標準治療に対して再発または難治性です

• この研究の目的のために、アグレッシブ B 細胞 NHL は、リンパ系腫瘍の世界保健機関 (WHO) 分類の 2016 年改訂に従って、次のグループのいずれかに属するリンパ腫と見なされます。

  • 層別化のために、診断は次の 2 つのカテゴリに分類されます。

    • カテゴリーA

      • バーキットリンパ腫
      • 11q異常を伴うバーキット様リンパ腫
      • MYCおよびBCL2および/またはBCL6の再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫
      • 他に特定されない高悪性度B細胞リンパ腫（NOS）

    • カテゴリーB

      • びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS
      • びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS;胚中心B細胞型
      • びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS;活性化B細胞型
      • IRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫
      • T細胞/組織球が豊富な大細胞型B細胞リンパ腫
      • 中枢神経系 (CNS) の原発性 DLBCL
      • 原発性皮膚DLBCL、脚型
      • エプスタイン-バーウイルス (EBV)+ DLBCL、NOS
      • EBV+皮膚粘膜潰瘍
      • 慢性炎症に関連するDLBCL
      • リンパ腫性肉芽腫症
      • 原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫
      • 血管内大細胞型B細胞リンパ腫
      • ALK+大細胞型B細胞リンパ腫
      • 形質芽球性リンパ腫
      • 原発性胸水リンパ腫
      • ヒトヘルペスウイルス (HHV)-8+ DLBCL、NOS
      • DLBCL と古典的ホジキンリンパ腫の中間の特徴を有する、分類不能な B 細胞性リンパ腫
• -患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、断面画像の最長軸が15 mm（1.5 cm）を超え、コンピューター断層撮影（スパイラルコンピューター断層撮影[CT]）ごとに2つの垂直方向で測定可能な少なくとも1つの病変として定義されます）、陽電子放出トモグラフィー（PET）-CTまたは磁気共鳴画像法（MRI）
• 患者は、少なくとも 2 ラインの標準治療の後に再発したか、難治性である疾患を持っている必要があります。残りの標準治療オプションは、治療担当医師の意見では有効である可能性が低い、または患者がそのような治療に不適格であると感じている、または患者がそのような治療を拒否している; -自家幹細胞移植を受けた患者は、他のすべての基準を満たしている限り適格です
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1
• -12週間を超える平均余命
• 白血球 (WBC) >= 2000/mm^3 (登録から 14 日以内)
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1500/mm^3 (登録から 14 日以内)
• 血小板数 >= 100,000/mm^3 (登録から14日以内)
• -ヘモグロビン > 9.0 g/dL (登録から 14 日以内)
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) (総ビリルビンが 3.0 mg/dL 未満のギルバート症候群の患者を除く) (登録から 14 日以内)
• -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]）=<2.5 x ULN（登録から14日以内）
• -計算されたクレアチニンクリアランス（CrCl）> = 50 mL /分（Cockcroft-Gault式を使用する場合）（登録から14日以内）
• 出産の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（最低感度25 IU / Lまたは同等のヒト絨毛性ゴナドトロピン[HCG]単位）
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• -患者は、登録前の4週間または少なくとも5半減期のいずれか長い方以内に化学療法、標的薬剤、または放射線療法を受けています

• 以下の基準がすべて満たされている場合、緩和的（限定されたフィールド）放射線療法が許可されます。

  • 再撮影により、新たな骨転移部位がないことが示される
  • 緩和放射線治療が考慮されている病変は標的病変ではありません
• -患者は登録前4週間以内に免疫療法（モノクローナル抗体を含む）を受けました
• -4週間以上前に投与された薬剤による有害事象からグレード1以下に回復していない患者（脱毛症を除く）
• 他の治験薬を投与されている患者
• 抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1 抗体、抗 PD-L2 抗体、抗 CTLA-4 抗体、または T 細胞を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による治療歴がある患者は除外する必要があります。刺激または免疫チェックポイント経路
• -自家幹細胞移植（ASCT）を受けた患者=治験薬の初回投与の12週間前
• -同種幹細胞または固形臓器移植の既往歴のある患者

• -中枢神経系（CNS）に活動性疾患の証拠がある患者 登録から4週間以内に取得されたMRIでの活動性病変の存在または進行性の神経学的衰退のいずれかとして定義されます

  • 標準治療後に全身性再発を発症した原発性CNSリンパ腫の患者は、その時点または登録時に活動性CNS疾患が存在しない限り、含めることができます。同様に、CNS 疾患が最適に治療されており、活動性 CNS 疾患の証拠がない限り、全身性リンパ腫からの CNS の二次的関与を有する患者が含まれる場合があります。
• CDX-1127（バリルマブ）および/またはニボルマブと類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• CDX-1127（varlilumab）とニボルマブは催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 CDX-1127（バリルマブ）またはニボルマブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する未知の潜在的なリスクがあるため、母親がCDX-1127（バリルマブ）またはニボルマブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の患者は、以下に加えて他のプロトコル基準を満たしている場合、研究の対象となります。

  • -登録前60日以内の標準ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）臨床アッセイによる検出不能なHIV負荷
  • -登録前60日以内の絶対CD4カウント>= 200 mm^3
  • -併用抗レトロウイルス療法の順守を維持したい
  • -条件を定義する後天性免疫不全症候群（AIDS）の病歴がない（リンパ腫またはCD4細胞数<200 mm ^ 3以外）

  • 再発/難治性リンパ腫の存在がなければ、ほぼ正常な寿命を持つ可能性が高い

    • B型肝炎ウイルス（HBV）の証拠がある患者は、最小限の肝障害があり、HBV抑制療法でHBVが検出されない場合に適格です。 -患者はHBV治療の順守を維持する意思がある必要があります
    • -以前に治療および根絶されたC型肝炎ウイルス（HCV）の患者で、肝損傷が最小限である患者は適格です
• 重要な臓器機能に影響を与える可能性がある、または全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療を必要とする可能性のある、再発する可能性のある活動性の自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴のある患者は除外する必要があります。これらには、免疫関連の神経疾患、多発性硬化症、自己免疫性（脱髄性）神経障害、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症の病歴を持つ患者が含まれますが、これらに限定されません。全身性エリテマトーデス（SLE）、結合組織疾患、強皮症、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎などの全身性自己免疫疾患;また、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の病歴を持つ患者は、疾患の再発または悪化のリスクがあるため除外する必要があります。 -白斑、甲状腺炎を含む内分泌不全の患者は、生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理されています。関節リウマチおよびその他の関節症の患者、シェーグレン症候群および乾癬の局所投薬で制御されている患者、および抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体などの血清学的検査が陽性の患者は、標的臓器の関与の存在および全身治療の潜在的な必要性について評価する必要がありますただし、それ以外の場合は適格である必要があります
• -白斑、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による甲状腺機能低下症の残存、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態がある場合、患者は登録を許可されます（誘発イベント）
• 治験薬投与から 14 日以内に、コルチコステロイド（1 日当たり 10 mg を超えるプレドニゾン相当量）またはその他の免疫抑制薬による全身治療が必要な状態にある場合、患者を除外する必要があります。吸入または局所ステロイドおよび副腎補充量 = < 1 日 10 mg 相当のプレドニゾンは、活動性自己免疫疾患がない場合に許可されます。患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は、10 mg/日未満のプレドニゾン相当量であっても許可されます。予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫状態（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期コースが許可されている
• 活動性または急性憩室炎、腹腔内膿瘍、胃腸（GI）閉塞、および腸穿孔の既知の危険因子である腹部癌腫症の証拠がある患者は、研究に参加する前に追加治療の潜在的な必要性について評価する必要があります
• 積極的な治療が必要な登録の 3 年以上前に他の活動性の悪性腫瘍を有する患者は除外する必要があります。非 B 細胞成分を有する複合リンパ腫の患者は除外する必要があります。 例外: 非メラニン性皮膚がんまたは子宮頸部の上皮内がん