Nivolumab con o sin varlilumab en el tratamiento de pacientes con linfomas de células B agresivos en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histopatológicamente de un linfoma no Hodgkin de células B agresivo que sea recurrente o refractario a la terapia estándar

• A los efectos de este estudio, se considerará que el LNH de células B agresivo es cualquier linfoma que pertenezca a uno de los siguientes grupos según la revisión de 2016 de la clasificación de neoplasias linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

  • A efectos de estratificación, los diagnósticos se agrupan en 2 categorías:

    • Categoría A

      • Linfoma de Burkitt
      • Linfoma tipo Burkitt con aberración 11q
      • Linfoma de células B de alto grado, con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6
      • Linfoma de células B de alto grado, no especificado (NOS)

    • Categoría B

      • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), NOS
      • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), NOS; centro germinal tipo de células B
      • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), NOS; tipo de célula B activada
      • Linfoma de células B grandes con reordenamiento IRF4
      • Linfoma de células B grandes ricas en histiocitos/células T
      • DLBCL primario del sistema nervioso central (SNC)
      • DLBCL cutáneo primario, tipo pierna
      • Virus de Epstein-Barr (VEB)+ DLBCL, SAI
      • Úlcera mucocutánea EBV+
      • DLBCL asociado con inflamación crónica
      • Granulomatosis linfomatoide
      • Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes
      • Linfoma intravascular de células B grandes
      • Linfoma de células B grandes ALK+
      • Linfoma plasmablástico
      • Linfoma de efusión primaria
      • Herpesvirus humano (HHV)-8+ DLBCL, NOS
      • Linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Hodgkin clásico
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión de > 15 mm (1,5 cm) en el eje más largo en imágenes transversales y medible en dos dimensiones perpendiculares por tomografía computarizada (tomografía computarizada [TC] en espiral), emisión de positrones tomografía (PET)-CT o resonancia magnética nuclear (RMN)
• Los pacientes deben tener una enfermedad que haya recaído o sea refractaria a por lo menos 2 líneas de terapia estándar; es poco probable que las opciones de tratamiento estándar restantes sean efectivas en opinión del médico tratante, o se considera que el paciente no es elegible para dichas terapias o el paciente las rechaza; los pacientes que se han sometido a un trasplante autólogo de células madre son elegibles siempre que cumplan con todos los demás criterios
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Glóbulos blancos (WBC) >= 2000/mm^3 (dentro de los 14 días posteriores al registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (dentro de los 14 días posteriores al registro)
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (dentro de los 14 días posteriores al registro)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (dentro de los 14 días posteriores al registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl) (dentro de los 14 días posteriores al registro)
• Aspartato transaminasa (aspartato aminotransferasa [AST]) = < 2,5 x LSN (dentro de los 14 días posteriores al registro)
• Depuración de creatinina calculada (CrCl) >= 50 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault) (dentro de los 14 días posteriores al registro)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG])
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• El paciente ha recibido quimioterapia, agente dirigido o radioterapia dentro de las 4 semanas o al menos 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes del registro

• Se permite la radioterapia paliativa (de campo limitado), si se cumplen todos los siguientes criterios:

  • Las imágenes repetidas no demuestran nuevos sitios de metástasis óseas
  • La lesión que se considera para la radiación paliativa no es una lesión diana.
• El paciente ha recibido inmunoterapia (incluidos anticuerpos monoclonales) dentro de las 4 semanas anteriores al registro
• Pacientes que no se han recuperado al grado 1 o menos de cualquier evento adverso debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes (excluyendo la alopecia)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes deben ser excluidos si han recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a los linfocitos T. vías de estimulación o punto de control inmunitario
• Pacientes que hayan recibido un trasplante autólogo de células madre (ASCT) = < 12 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos

• Pacientes con evidencia de enfermedad activa en el sistema nervioso central (SNC) definida como la presencia de lesiones activas en la resonancia magnética obtenida dentro de las 4 semanas posteriores al registro o deterioro neurológico progresivo

  • Los pacientes con linfoma primario del SNC que desarrollan recurrencia sistémica después de la terapia estándar pueden incluirse siempre que no haya enfermedad activa del SNC presente en el momento de la inscripción; De manera similar, los pacientes con afectación secundaria del SNC por un linfoma sistémico pueden incluirse siempre que la enfermedad del SNC haya sido tratada de manera óptima y no demuestren evidencia de enfermedad activa del SNC.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a CDX-1127 (varlilumab) y/o nivolumab
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque CDX-1127 (varlilumab) y nivolumab son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con CDX-1127 (varlilumab) o nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con CDX-1127 (varlilumab) o nivolumab

• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles para el estudio siempre que cumplan con los demás criterios del protocolo además de los siguientes:

  • Carga de VIH indetectable mediante ensayo clínico estándar de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) dentro de los 60 días anteriores al registro
  • Recuento absoluto de CD4 >= 200 mm^3 dentro de los 60 días anteriores al registro
  • Dispuesto a mantener la adherencia a la terapia antirretroviral combinada
  • Sin antecedentes de enfermedad definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (que no sea linfoma o recuento de células CD4 < 200 mm^3)

  • Es probable que tenga una esperanza de vida casi normal si no fuera por la presencia de linfoma recidivante/refractario

    • Los pacientes con evidencia del virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles siempre que haya una lesión hepática mínima y el paciente tenga un VHB indetectable con terapia de supresión del VHB; el paciente debe estar dispuesto a mantener la adherencia a la terapia del VHB
    • Los pacientes con el virus de la hepatitis C (VHC) previamente tratado y erradicado que tienen una lesión hepática mínima son elegibles
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos; estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmunitaria (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad; los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles; pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlada con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben ser evaluados para la presencia de afectación de órganos diana y potencial necesidad de tratamiento sistémico pero por lo demás debería ser elegible
• Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante)
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal = < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa; los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima); se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si =< 10 mg/día de equivalentes de prednisona; Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.
• Se deben excluir los pacientes con otras neoplasias malignas activas = < 3 años antes del registro para los que se requiere tratamiento activo; los pacientes con linfomas compuestos que no tienen un componente de células B deben ser excluidos EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino