Pentoxifylline et tocophérol (PENTO) dans le traitement de l'ostéonécrose médicamenteuse de la mâchoire (MRONJ)

HYPOTHÈSES

HA : Parmi les patients atteints de MRONJ, après 12 mois de traitement par PENTO, la zone osseuse exposée dans le groupe PENTO sera différente de la zone osseuse exposée dans le groupe de traitement standard.

H0 : chez les patients atteints de MRONJ, après 12 mois de traitement par PENTO, la surface osseuse exposée dans le groupe PENTO sera égale à la surface osseuse exposée dans le groupe de traitement standard.

OBJECTIFS SPÉCIFIQUES

Déterminer si le régime PENTO en plus du traitement standard de soins pour MRONJ réduit de manière significative la surface osseuse exposée par rapport au traitement standard seul. La norme de soins est définie comme les lignes directrices cliniques de l'énoncé de position de l'AAOMS de 2014 sur l'ostéonécrose de la mâchoire liée aux médicaments (MRONJ)

1. Défis : Identifier les patients atteints de MRONJ de stade 1, 2 et 3 qui respecteront le traitement et seront disponibles pour un suivi. Mesurer les plus grandes dimensions antéro-postérieures et supérieures-inférieures pour calculer la surface. Assurer la sécurité des patients avec des analyses intermédiaires et un protocole d'arrêt adapté.
2. Approche : Les chercheurs traiteront les patients atteints de MRONJ de stade 1, 2, 3 avec soit PENTO en complément du traitement standard, soit le traitement standard seul avec un placebo.

Impact : > 6 millions de patients aux États-Unis sont à risque de MRONJ. S'il est prouvé qu'il traite avec succès la MRONJ, l'essai établira une option de traitement non opératoire pour une gestion réussie de la MRONJ avec un potentiel de diminution significative de la morbidité pour le patient.

ÉCHANTILLON

L'échantillon sera dérivé de la population de patients qui se présentent à un site d'essai participant pour la prise en charge de MRONJ pendant la période de recrutement de l'essai. Pour être inclus dans l'essai, un patient doit répondre aux critères énumérés ci-dessous. Si un patient est exclu de l'essai, la raison sera documentée pour le dossier de l'étude ainsi que les données démographiques de base, la stadification MRONJ, les médicaments à risque, l'indication et l'utilisation de médicaments anti-résorptifs et anti-angiogéniques et la zone osseuse exposée seront collectées.

RANDOMISATION

Une randomisation stratifiée en blocs permutés sera utilisée pour affecter les patients au traitement. Cette méthode garantit des allocations équilibrées pour atteindre approximativement le rapport d'allocation de traitement prédéfini de 1:1 et évite la prévisibilité des futures attributions. Des strates seront construites pour les variables pronostiques du stade initial de MRONJ (1,2,3) et du traitement anti-résorptif (bisphosphonate vs dénosumab/inhibiteur de RANK-L). Dans chaque strate, des tailles de bloc de 2 et 4 seront utilisées pour randomiser les patients vers PENTO + norme de soins ou vers la norme de soins avec placebo seul avec randomisation de la séquence de traitement pour respecter le ratio d'allocation 1:1 dans chaque bloc.

Une liste générée par ordinateur d'allocations aléatoires sera préparée pour chaque strate. La séquence d'attribution sera dissimulée au chercheur inscrivant et évaluant les participants dans des enveloppes numérotées séquentiellement, opaques, scellées et agrafées. Les enveloppes correspondantes ne seront ouvertes qu'après que les participants inscrits auront terminé

GESTION ET ANALYSE DES DONNÉES

La principale analyse d'intérêt est l'association entre le groupe de traitement et la zone osseuse exposée. L'analyse principale sera une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) avec un facteur intra-sujet (temps) et un facteur inter-sujet (traitement) sera complété pour A = surface basée sur Dap et Dsi et la forme géométrique de la lésion. Si les résultats ne répondent pas aux hypothèses, des analogues non paramétriques seront utilisés.

ESTIMATION DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON

alpha = 0,05, bêta = 0,10, taux d'abandon anticipé = 30 %

Une randomisation stratifiée en blocs permutés sera utilisée pour affecter les patients au traitement. Intention de traiter pour inclure tous les sujets randomisés pour le traitement (détaillé à la page 3 de la demande). Si un patient abandonne ou est retiré avant le point final du traitement de 12 mois, la dernière observation reportée (LOCF) sera incluse dans l'analyse. De plus, les patients « tels que traités » (le patient a reçu un traitement incorrect) ou « selon le protocole » (n'inclut pas les abandons ou les retraits des patients) seront analysés pour évaluer l'efficacité du traitement. Pour détecter un changement relatif du résultat principal ≥ 20 % avec les paramètres ci-dessus, un échantillon minimum de 44 patients dans chaque groupe d'étude est requis (n total = 88).

Les chercheurs ont estimé qu'une amélioration de ≥ 20 % par le groupe d'intervention par rapport au groupe témoin dans la diminution de l'exposition osseuse était cliniquement significative. Il n'y a pas de consensus dans la littérature actuelle sur une différence cliniquement significative entre les bras contrôle et traitement. Cependant, si l'étude est alimentée pour les résultats attendus sur la base de la littérature actuelle, une différence de 50 % entre les bras ne nécessiterait que 7 patients par bras. Par conséquent, les enquêteurs pensent que l'étude est trop puissante pour garantir que l'analyse statistique resterait significative si le succès présumé du régime PENTO n'est pas vrai.

RÈGLES D'ARRÊT

Étant donné qu'il s'agit d'une utilisation expérimentale de la pentoxifylline et que les avantages de PENTO dans le MRONJ ne sont pas actuellement établis, des analyses intermédiaires (p = 0,001) seront effectuées à 3 et 6 mois. Si l'essai est arrêté après une analyse intermédiaire des avantages prouvés, l'essai sera converti en essai ouvert et les patients seront suivis pendant toute la période de traitement de 12 mois, ou jusqu'à ce qu'ils atteignent une couverture muqueuse complète.

Les critères de retrait des patients de l'étude comprennent :

• Un événement indésirable grave lié au médicament à l'essai.
• La patiente tombe enceinte.
• Toute détérioration pertinente de la santé du sujet (EI, signes vitaux, ECG, paramètres de laboratoire).
• Modification cliniquement pertinente des signes vitaux en cas de défaillance technique

RESPONSABILITÉS DE SURVEILLANCE

La supervision de l'essai est assurée par le chercheur principal (PI) le Dr Dillon et les co-chercheurs (Co-I) le Dr Ruggiero, le Dr Morlandt et le Dr Ward.

PROCÉDURES DE SUIVI

Drs. Dillon, Ruggiero, Morlandt et Ward assurent que le consentement éclairé est obtenu avant d'effectuer toute procédure de recherche, que tous les sujets répondent aux critères d'éligibilité et que l'étude est menée conformément au plan de recherche approuvé par l'IRB. Les données de l'étude en aveugle sont accessibles à tout moment pour que le chercheur principal et les co-investigateurs puissent les examiner. Les quatre chercheurs examineront la conduite de l'étude, y compris l'accumulation, les abandons et les écarts de protocole sur une base trimestrielle. De plus, les enquêteurs examineront les événements indésirables (EI) individuellement en temps réel et globalement sur une base mensuelle. Enfin, les chercheurs passeront en revue les événements indésirables graves (EIG), les toxicités limitant la dose et toute autre complication d'intervention spécifique en temps réel. Le PI s'assure que tous les écarts de protocole, les AE et les SAE sont signalés à la FDA, au DSMB et à l'IRB conformément aux exigences réglementaires applicables.

COLLECTE ET SIGNALEMENT DES SAE ET DES EI

Pour cette étude, les définitions standard d'EI suivantes sont utilisées :

Événement indésirable (EI) : Tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie temporairement associé à l'utilisation d'un traitement ou d'une procédure médicale, qu'il soit ou non considéré comme lié au traitement ou à la procédure médicale.

Événement indésirable grave : tout EI entraînant l'un des résultats suivants :

• Décès
• Danger de mort
• Événement nécessitant une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante
• Invalidité/incapacité persistante ou importante

Les EI sont notés selon l'échelle suivante :

• Léger : Une expérience qui est transitoire et ne nécessite aucun traitement ou intervention spéciale.
• Modéré : Une expérience qui est atténuée par des traitements thérapeutiques simples.
• Sévère : Une expérience qui nécessite une intervention thérapeutique. L'expérience interrompt les activités quotidiennes habituelles.

L'étude utilise l'échelle d'attribution AE suivante :

• Non lié : l'EI n'est manifestement pas lié à l'étude
• Peut-être lié : un événement qui suit une séquence temporelle raisonnable depuis le début des procédures d'étude, mais qui pourrait facilement avoir été produit par un certain nombre d'autres facteurs.
• Connexe : L'EI est clairement lié aux procédures d'étude.

Les EIG et les EI spécifiques associés à la procédure sont signalés à l'IRB et au DSMB de l'Université de Washington dans les 24 heures. De plus, tous les EI sont signalés conformément aux directives de signalement des EI de l'IRB de l'Université de Washington.

GESTION DES RISQUES POUR LES SUJETS

Les effets indésirables attendus associés à la pentoxifylline et au tocophérol comprennent : des étourdissements, des maux de tête, des nausées, des vomissements, une indigestion, des bouffées vasomotrices, une angine de poitrine, des palpitations, une hypersensibilité, des démangeaisons, une éruption cutanée, de l'urticaire, des saignements, des hallucinations, des arythmies, une méningite aseptique

Gestion AE

Si des problèmes imprévus liés à la recherche impliquant des risques pour les sujets ou d'autres personnes se produisent au cours de cette étude (y compris les SAE), ils seront signalés à l'IRB conformément aux protocoles de la Division des sujets humains (HSD) de l'Université de Washington et au DSMB. Les EI qui ne sont pas graves mais qui sont notables et pourraient impliquer des risques pour les sujets seront résumés sous forme narrative ou autre et soumis à l'IRB et au DSMB au moment de l'examen continu.

PLAN D'ANALYSE DE LA SÉCURITÉ ET DE LA SURVEILLANCE DES DONNÉES (DSMB)

L'analyse de la sécurité (EI) sera effectuée à un minimum de 3 et 6 mois. Cependant, en fonction du recrutement, l'analyse de la sécurité sera la suivante lorsque :

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 patients ont complété 3 mois de suivi.

Les critères de retrait du patient comprennent :

• Un événement indésirable grave lié au médicament à l'essai.
• La patiente tombe enceinte.
• Toute détérioration pertinente de la santé du sujet (EI, signes vitaux, ECG, paramètres de laboratoire).
• Modification cliniquement pertinente des signes vitaux si une défaillance technique peut être exclue et que le résultat est confirmé par au moins 1 mesure supplémentaire.

PLAN DE GESTION DES DONNÉES

La conformité des documents réglementaires et l'exactitude et l'exhaustivité des données de l'étude seront maintenues grâce à un processus d'assurance qualité interne de l'équipe d'étude.

La confidentialité tout au long de l'essai est maintenue par les procédures de confidentialité spécifiques à l'étude décrites précédemment. Les DONNÉES seront stockées sous forme anonymisée dans une base de données REDCap qui sera protégée par un mot de passe et accessible uniquement aux membres de l'étude.

CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ/CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES

La qualité et l'intégrité de la recherche seront assurées grâce à la surveillance de la sécurité des données et au consentement éclairé du patient pour sa participation. L'inscription sera effectuée par le coordinateur de l'étude sur chaque site et non par le chirurgien participant. Outre le coordinateur de l'étude UW, les autres coordinateurs seront des étudiants en recherche participant à l'essai. La recherche sera indépendante et impartiale, et le personnel clé de l'étude directement impliqué dans les soins aux patients ne sera pas informé du traitement. Les consentements éclairés à obtenir des patients indiqueront l'objectif général de l'étude, les alternatives à la participation et tous les risques/avantages directs et indirects de la participation. Toute la documentation et les consentements des patients seront rédigés à un niveau de lecture de 8e année. La confidentialité et l'anonymat des répondants à la recherche et des informations sur la santé des patients seront respectés. Les approbations de l'IRB seront obtenues sur tous les sites d'étude avant de commencer toute activité de recherche. Les IRB du site d'étude individuel détermineront s'il est approprié de poursuivre un accès élargi