Pentoxifyllin och tokoferol (PENTO) vid behandling av läkemedelsrelaterad osteonekros i käken (MRONJ)

HYPOTESER

HA: Bland patienter med MRONJ, efter 12 månaders behandling med PENTO, kommer området med exponerat ben i PENTO-gruppen att vara annorlunda än området med exponerat ben i standardterapigruppen.

H0: Bland patienter med MRONJ, efter 12 månaders behandling med PENTO, kommer arean av exponerat ben i PENTO-gruppen att vara lika med arean av exponerat ben i standardterapigruppen.

SPECIFIKA MÅL

För att avgöra om PENTO-regimen utöver standardvårdsbehandlingen för MRONJ avsevärt minskar området med exponerat ben jämfört med enbart standardvård. Vårdstandard definieras som de kliniska riktlinjerna i AAOMS Position Paper 2014 om läkemedelsrelaterad osteonekros i käken (MRONJ)

1. Utmaningar: Identifiera patienter med Stage 1, 2, 3 MRONJ som kommer att följa terapin och tillgängliga för uppföljning. Mätning av största anterior-posterior och superior-inferior dimensioner för att beräkna area. Säkerställande av patientsäkerhet med interimsanalyser och ett lämpligt stoppprotokoll.
2. Tillvägagångssätt: Utredarna kommer att behandla patienter med Stage 1, 2, 3 MRONJ med antingen PENTO som ett komplement till standardvården eller standardvård enbart med placebo.

Effekt: >6 miljoner patienter i USA är i riskzonen för MRONJ. Om det visar sig att det framgångsrikt behandlar MRONJ, skulle prövningen etablera ett icke-operativt behandlingsalternativ för framgångsrik hantering av MRONJ med potential för signifikant minskad sjuklighet för patienten.

PROV

Urvalet kommer att härledas från populationen av patienter som besöker en deltagande prövningsplats för hantering av MRONJ under prövningens registreringsperiod. För att ingå i prövningen måste en patient uppfylla kriterierna nedan. Om en patient utesluts från prövningen kommer orsaken att dokumenteras för studiens journal samt grundläggande demografiska data, MRONJ-stadieindelning, riskmediciner, indikation för och användning av antiresorptiva och antiangiogena läkemedel och område med exponerat ben kommer att samlas in.

RANDOMISERING

En stratifierad permuterad-block randomisering kommer att användas för att allokera patienter till behandling. Denna metod säkerställer balanserade tilldelningar för att uppnå ungefär det förinställda behandlingstilldelningsförhållandet på 1:1 och undviker förutsägbarhet av framtida tilldelningar. Strata kommer att konstrueras för de prognostiska variablerna för initialt MRONJ-stadium (1,2,3) och antiresorptiv terapi (bisfosfonat vs. denosumab/RANK-L-hämmare). Inom varje strata kommer blockstorlekar på 2 och 4 att användas för att randomisera patienter till PENTO + standardvård eller till standardvård med placebo enbart med randomisering av behandlingssekvens för att möta allokeringsförhållandet 1:1 inom varje block.

En datorgenererad lista med slumpmässiga tilldelningar kommer att utarbetas för varje strata. Tilldelningssekvensen kommer att döljas för forskaren som registrerar och bedömer deltagare i sekventiellt numrerade, ogenomskinliga, förseglade och häftade kuvert. Motsvarande kuvert kommer att öppnas först efter att de anmälda deltagarna har slutfört

DATAHANTERING OCH ANALYS

Den primära analysen av intresse är sambandet mellan behandlingsgrupp och område med exponerat ben. Den primära analysen kommer att vara en variansanalys med upprepade mått (ANOVA) med en inom patient (tids) faktor och en mellan patient (behandling) faktor kommer att slutföras för A = area baserat på Dap och Dsi och geometriska form av lesionen. Om resultaten inte uppfyller antagandena kommer icke-parametriska analoger att användas.

PROVSTORLEK UPPSKATTNING

alfa = 0,05, beta = 0,10, förväntad avhoppsfrekvens = 30 %

En stratifierad permuterad-block randomisering kommer att användas för att allokera patienter till behandling. Avsikt att behandla för att inkludera alla försökspersoner som randomiserade till behandling (detaljerad information på sidan 3 i ansökan). Om en patient hoppar av eller dras tillbaka före 12-månaders behandlingsslutpunkt, kommer den sista observationen som överförs (LOCF) att inkluderas i analysen. Dessutom kommer patienter "som behandlade" (patienten fick felaktig behandling) eller "som protokoll" (inkluderar inte patientavhopp eller uttag) att analyseras för att utvärdera behandlingens effektivitet. För att upptäcka en relativ förändring i primärt utfall ≥20 % med ovanstående parametrar krävs ett minsta prov på 44 patienter i varje studiearm (totalt n=88).

Utredarna ansåg att en förbättring på ≥20 % av interventionsgruppen jämfört med kontrollgruppen i minskad benexponering var kliniskt signifikant. Det finns ingen konsensus i den aktuella litteraturen om en kliniskt signifikant skillnad mellan kontroll- och behandlingsarmarna. Men om studien bygger på de förväntade resultaten baserat på aktuell litteratur, skulle en skillnad på 50 % mellan armarna endast kräva 7 patienter per arm. Därför anser utredarna att studien är övermannad för att säkerställa att den statistiska analysen förblir signifikant om den misstänkta framgången för PENTO-regimen inte är sann.

STOPP REGLER

Eftersom detta är en undersökningsanvändning av pentoxifyllin och fördelarna med PENTO i MRONJ inte är fastställda för närvarande, kommer interimsanalyser (p=.001) att utföras efter 3 och 6 månader. Om prövningen avbryts efter en interimsanalys för bevisad nytta, kommer prövningen att omvandlas till en öppen prövning och patienterna kommer att följas under hela 12-månaders behandlingsperioden, eller tills de uppnår fullständig slemhinnetäckning.

Patienter som lämnar studiekriterierna inkluderar:

• En allvarlig biverkning relaterad till prövningsläkemedlet.
• Patienten blir gravid.
• Eventuell relevant försämring av patientens hälsa (AE, vitala tecken, EKG, laboratorieparametrar).
• Kliniskt relevant förändring av vitala tecken vid tekniskt fel

TILLSYNSANSVAR

Övervakning av rättegången tillhandahålls av huvudutredaren (PI) Dr Dillon och medutredarna (Co-I) Dr Ruggiero, Dr Morlandt och Dr Ward.

ÖVERVAKNINGSPROCEDURER

Drs. Dillon, Ruggiero, Morlandt och Ward försäkrar att informerat samtycke erhålls innan några forskningsprocedurer utförs, att alla ämnen uppfyller behörighetskriterierna och att studien genomförs enligt den IRB-godkända forskningsplanen. Blindade studiedata är alltid tillgängliga för PI och medutredarna att granska. Alla fyra utredarna kommer att granska studiens uppförande inklusive periodisering, avhopp och protokollavvikelser på kvartalsbasis. Dessutom kommer utredarna att granska biverkningar individuellt i realtid och sammantaget på månadsbasis. Slutligen kommer utredarna att granska allvarliga biverkningar (SAE), dosbegränsande toxiciteter och andra specifika interventionskomplikationer i realtid. PI säkerställer att alla protokollavvikelser, AE och SAE rapporteras till FDA, DSMB och IRB i enlighet med tillämpliga regulatoriska krav.

INSAMLING OCH RAPPORTERING AV SAE OCH AE

För denna studie används följande standarddefinitioner för AE:

Biverkning (AE): Alla ogynnsamma och oavsiktliga tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symtom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med användningen av en medicinsk behandling eller ett ingrepp, oavsett om det anses relaterat till den medicinska behandlingen eller proceduren.

Allvarlig biverkning: Alla biverkningar som resulterar i något av följande resultat:

• Död
• Livshotande
• Händelse som kräver slutenvård eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse
• Ihållande eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga

AE graderas enligt följande skala:

• Mild: En upplevelse som är övergående & kräver ingen speciell behandling eller intervention.
• Måttlig: En upplevelse som lindras med enkla terapeutiska behandlingar.
• Allvarlig: En upplevelse som kräver terapeutisk intervention. Upplevelsen avbryter vanliga dagliga aktiviteter.

Studien använder följande AE-attributionsskala:

• Ej relaterat: AE är uppenbarligen inte relaterat till studien
• Möjligen relaterat: En händelse som följer en rimlig tidsföljd från början av studieprocedurer, men som lätt kan ha orsakats av ett antal andra faktorer.
• Relaterat: AE är tydligt relaterat till studieprocedurerna.

SAE och specifika procedurassocierade AE ​​rapporteras till University of Washington IRB och DSMB inom 24 timmar. Dessutom rapporteras alla AE enligt University of Washingtons IRB AE-rapporteringsriktlinjer.

HANTERING AV RISKER TILL ÄMNEN

Förväntade biverkningar associerade med Pentoxifylline och Tocopherol inkluderar: Yrsel, huvudvärk, illamående, kräkningar, matsmältningsbesvär, rodnad, angina, hjärtklappning, överkänslighet, klåda, utslag, nässelfeber, blödningar, hallucinationer, arytmier, aseptisk meningit

AE Management

Om några oförutsedda problem relaterade till forskningen som involverar risker för försökspersoner eller andra inträffar under studiens gång (inklusive SAE) kommer dessa att rapporteras till IRB i enlighet med University of Washington Human Subjects Division (HSD) protokoll och DSMB. Biverkningar som inte är allvarliga men som är anmärkningsvärda och kan innebära risker för ämnen kommer att sammanfattas i narrativ eller annat format och skickas till IRB och DSMB vid tidpunkten för fortsatt granskning.

DATASÄKERHET OCH ÖVERVAKNING (DSMB) ANALYS PLAN

Analysen för säkerhet (AE) kommer att utföras efter minst 3 och 6 månader. Beroende på rekrytering kommer dock säkerhetsanalysen att vara följande när:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 patienter har genomfört 3 månaders uppföljning.

Patientabstinenskriterier inkluderar:

• En allvarlig biverkning relaterad till prövningsläkemedlet.
• Patienten blir gravid.
• Eventuell relevant försämring av patientens hälsa (AE, vitala tecken, EKG, laboratorieparametrar).
• Kliniskt relevant förändring av vitala tecken om tekniskt fel kan uteslutas och resultatet bekräftas av minst 1 ytterligare mätning.

PLAN FÖR DATAHANTERING

Överensstämmelse med regulatoriska dokument och studiedatas noggrannhet och fullständighet kommer att upprätthållas genom en intern kvalitetssäkringsprocess för studiegruppen.

Konfidentialitet under hela rättegången upprätthålls av de tidigare beskrivna studiespecifika sekretessprocedurerna. DATA kommer att lagras som avidentifierade i en REDCap-databas som kommer att vara lösenordsskyddad och endast tillgänglig för studiemedlemmar.

INFORMERAT SAMTYCKE/ETISKA ÖVERVÄGANDEN

Forskningens kvalitet och integritet kommer att säkerställas genom datasäkerhetsövervakning och informerat patientsamtycke för deltagande. Registreringen kommer att göras av studiekoordinatorn på varje plats, inte den deltagande kirurgen. Förutom UW-studiekoordinatorn kommer de andra koordinatorerna att vara forskarstuderande som deltar i försöket. Forskningen kommer att vara oberoende och opartisk, och nyckelstudiepersonal som är direkt involverad i patientvården kommer att bli blinda för behandlingen. Informerat samtycke som ska erhållas från patienter kommer att ange det övergripande syftet med studien, alternativ till deltagande och eventuella direkta och indirekta risker/fördelar med deltagande. All patientlitteratur och samtycken kommer att skrivas på läsnivå i 8:e klass. Forskningsrespondenternas konfidentialitet och anonymitet och patienthälsoinformation kommer att respekteras. IRB-godkännanden kommer att erhållas på alla studieplatser innan någon forskningsverksamhet påbörjas. Den individuella studieplatsens IRB kommer att avgöra om det är lämpligt att genomföra en utökad tillgång Investigational