Pentoksifyllin og tokoferol (PENTO) i behandling av medisinrelatert osteonekrose i kjeven (MRONJ)

HYPOTESER

HA: Blant pasienter med MRONJ, etter 12 måneders behandling med PENTO, vil området med eksponert ben i PENTO-gruppen være annerledes enn området med eksponert ben i standard terapigruppen.

H0: Blant pasienter med MRONJ, etter 12 måneders behandling med PENTO, vil arealet med eksponert ben i PENTO-gruppen være lik arealet med eksponert ben i standard terapigruppen.

SPESIFIKKE MÅL

For å avgjøre om PENTO-kuren i tillegg til standardbehandlingsbehandlingen for MRONJ reduserer området med eksponert bein betydelig sammenlignet med standardbehandling alene. Standard for omsorg er definert som de kliniske retningslinjene i 2014 AAOMS Position Paper on Medisin-Relatert Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ)

1. Utfordringer: Identifisere pasienter med Stage 1, 2, 3 MRONJ som vil være kompatible med terapi og tilgjengelig for oppfølging. Måling av største anterior-posterior og superior-inferior dimensjoner for å beregne areal. Sikre pasientsikkerhet med interimanalyser og en hensiktsmessig stoppprotokoll.
2. Tilnærming: Etterforskerne vil behandle pasienter med Stage 1, 2, 3 MRONJ med enten PENTO som et tillegg til standardbehandlingen eller standardbehandling alene med placebo.

Virkning: >6 millioner pasienter i USA er i faresonen for MRONJ. Hvis det er bevist å behandle MRONJ vellykket, vil forsøket etablere et ikke-operativt behandlingsalternativ for vellykket behandling av MRONJ med potensial for betydelig redusert sykelighet for pasienten.

PRØVE

Utvalget vil bli utledet fra populasjonen av pasienter som kommer til et deltakende forsøkssted for håndtering av MRONJ i løpet av studiens registreringsperiode. For å bli inkludert i forsøket må en pasient oppfylle kriteriene oppført nedenfor. Hvis en pasient ekskluderes fra studien, vil årsaken bli dokumentert for studiens journal, så vel som grunnleggende demografiske data, MRONJ staging, risikomedisiner, indikasjon for og bruk av antiresorptive og antiangiogene medikamenter og område med eksponert ben vil bli samlet inn.

TILFELDIGHET

En stratifisert permutert-blokk randomisering vil bli brukt for å allokere pasienter til behandling. Denne metoden sikrer balanserte tildelinger for å oppnå omtrentlig forhåndsinnstilt behandlingstildelingsforhold på 1:1 og unngår forutsigbarhet for fremtidige tildelinger. Strata vil bli konstruert for de prognostiske variablene for initial MRONJ-stadium (1,2,3) og antiresorptiv terapi (bisfosfonat vs. denosumab/RANK-L-hemmer). Innenfor hvert strata vil blokkstørrelser på 2 og 4 bli brukt for å randomisere pasienter til PENTO + standardbehandling eller til standardbehandling med placebo alene med randomisering av behandlingssekvens for å møte tildelingsforholdet 1:1 innenfor hver blokk.

En datamaskingenerert liste over tilfeldige tildelinger vil bli utarbeidet for hvert strata. Tildelingssekvensen vil være skjult for forskeren som registrerer og vurderer deltakere i sekvensielt nummererte, ugjennomsiktige, forseglede og stiftede konvolutter. Tilsvarende konvolutter åpnes først etter at de påmeldte deltakerne har fullført

DATABEHANDLING OG ANALYSE

Den primære analysen av interesse er assosiasjonen mellom behandlingsgruppe og område med eksponert ben. Den primære analysen vil være en variansanalyse med gjentatte mål (ANOVA) med en innenfor subjekt (tids) faktor og en mellom subjekt (behandling) faktor vil bli fullført for A = område basert på Dap og Dsi og geometrisk form på lesjonen. Hvis resultatene ikke oppfyller forutsetningene, vil ikke-parametriske analoger bli brukt.

PRØVE STØRRELSE Estimat

alfa = 0,05, beta = 0,10, forventet frafallsrate = 30 %

En stratifisert permutert-blokk randomisering vil bli brukt for å allokere pasienter til behandling. Intensjon om å behandle for å inkludere alle forsøkspersoner som randomisert til behandling (detaljert på side 3 i søknaden). Hvis en pasient faller fra eller blir trukket tilbake før 12-måneders behandlingsendepunkt, vil den siste observasjonen som overføres (LOCF) inkluderes i analysen. I tillegg vil pasienter "som behandlet" (pasienten fikk feil behandling) eller "som protokoll" (inkluderer ikke pasientfrafall eller abstinenser) analyseres for å evaluere effektiviteten av behandlingen. For å oppdage en relativ endring i primært utfall ≥20 % med parametrene ovenfor, kreves et minimumsutvalg på 44 pasienter i hver studiearm (totalt n=88).

Etterforskerne anså at en forbedring på ≥20 % av intervensjonsgruppen sammenlignet med kontrollgruppen i redusert beineksponering var klinisk signifikant. Det er ingen konsensus i gjeldende litteratur om en klinisk signifikant forskjell mellom kontroll- og behandlingsarmen. Imidlertid, hvis studien er basert på de forventede resultatene basert på gjeldende litteratur, vil en forskjell på 50 % mellom armene bare kreve 7 pasienter per arm. Derfor mener etterforskerne at studien er overveldet for å sikre at den statistiske analysen vil forbli signifikant hvis den mistenkte suksessen til PENTO-regimet ikke er sann.

STOPPE REGLER

Fordi dette er en undersøkelsesbruk av pentoksifyllin og fordelene med PENTO i MRONJ foreløpig ikke er etablert, vil interimsanalyser (p=.001) bli utført etter 3 og 6 måneder. Hvis studien stoppes etter en interimanalyse for påvist nytte, vil studien bli konvertert til en åpen studie og pasientene vil følges i hele 12 måneders behandlingsperiode, eller til de oppnår fullstendig slimhinnedekning.

Pasientens tilbaketrekning fra studiekriteriene inkluderer:

• En alvorlig bivirkning relatert til utprøvingsmedisinen.
• Pasienten blir gravid.
• Enhver relevant forverring av pasientens helse (AE, vitale tegn, EKG, laboratorieparametere).
• Klinisk relevant endring i vitale tegn ved teknisk svikt

TILSYNSANSVAR

Tilsyn med rettssaken er gitt av hovedetterforskeren (PI) Dr. Dillon og medforskerne (Co-I) Dr. Ruggiero, Dr. Morlandt og Dr. Ward.

OVERVÅKINGSPROSEDYRER

Drs. Dillon, Ruggiero, Morlandt og Ward forsikrer at informert samtykke innhentes før noen forskningsprosedyrer utføres, at alle fagene oppfyller kvalifikasjonskriteriene, og at studien er utført i henhold til den IRB-godkjente forskningsplanen. Blindede studiedata er tilgjengelige til enhver tid for PI og co-etterforskere å vurdere. Alle de fire etterforskerne vil vurdere studieoppførsel, inkludert opptjening, frafall og protokollavvik på kvartalsbasis. I tillegg vil etterforskerne vurdere uønskede hendelser (AE) individuelt i sanntid og samlet på månedlig basis. Til slutt vil etterforskerne gjennomgå alvorlige bivirkninger (SAE), dosebegrensende toksisiteter og andre spesifikke intervensjonskomplikasjoner i sanntid. PI sikrer at alle protokollavvik, AE-er og SAE-er rapporteres til FDA, DSMB og IRB i henhold til gjeldende regulatoriske krav.

INNSAMLING OG RAPPORTERING AV SAEs OG AEer

For denne studien brukes følgende standard AE-definisjoner:

Uønsket hendelse (AE): Ethvert ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom som er tidsmessig forbundet med bruk av en medisinsk behandling eller prosedyre, uavhengig av om den anses å være relatert til den medisinske behandlingen eller prosedyren.

Alvorlig bivirkning: Enhver AE som resulterer i ett av følgende utfall:

• Død
• Livsfarlig
• Hendelse som krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse
• Vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet

AE er gradert i henhold til følgende skala:

• Mild: En opplevelse som er forbigående og krever ingen spesiell behandling eller intervensjon.
• Moderat: En opplevelse som lindres med enkle terapeutiske behandlinger.
• Alvorlig: En opplevelse som krever terapeutisk intervensjon. Opplevelsen avbryter vanlige daglige aktiviteter.

Studien bruker følgende AE-attribusjonsskala:

• Ikke relatert: AE er tydeligvis ikke relatert til studien
• Muligens relatert: En hendelse som følger en rimelig tidsmessig sekvens fra igangsetting av studieprosedyrer, men som lett kunne vært forårsaket av en rekke andre faktorer.
• Relatert: AE er tydelig relatert til studieprosedyrene.

SAE-er og spesifikke prosedyre-assosierte AE-er rapporteres til University of Washington IRB og DSMB innen 24 timer. I tillegg rapporteres alle AE i henhold til University of Washington IRB AE-rapporteringsretningslinjer.

STYRING AV RISIKO TIL FAG

Forventede bivirkninger assosiert med Pentoxifylline og Tocopherol inkluderer: Svimmelhet, hodepine, kvalme, oppkast, fordøyelsesbesvær, rødme, angina, hjertebank, overfølsomhet, kløe, utslett, elveblest, blødninger, hallusinasjoner, arytmier, aseptisk meningitt

AE Management

Hvis det oppstår uventede problemer knyttet til forskningen som involverer risiko for forsøkspersoner eller andre i løpet av denne studien (inkludert SAE), vil disse bli rapportert til IRB i samsvar med University of Washington Human Subjects Division (HSD) protokoller og DSMB. Bivirkninger som ikke er alvorlige, men som er bemerkelsesverdige og kan innebære risiko for emner, vil bli oppsummert i narrativ eller annet format og sendt til IRB og DSMB på tidspunktet for kontinuerlig gjennomgang.

DATASIKKERHET OG OVERVÅKNING (DSMB) ANALYSEPLAN

Analysen for sikkerhet (AEs) vil bli utført etter minimum 3 og 6 måneder. Avhengig av rekruttering vil imidlertid analysen av sikkerhet være som følger når:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 pasienter har fullført 3 måneders oppfølging.

Pasientens tilbaketrekningskriterier inkluderer:

• En alvorlig bivirkning relatert til utprøvingsmedisinen.
• Pasienten blir gravid.
• Enhver relevant forverring av pasientens helse (AE, vitale tegn, EKG, laboratorieparametere).
• Klinisk relevant endring i vitale tegn dersom teknisk feil kan utelukkes og resultatet bekreftes av minst 1 ekstra måling.

PLAN FOR DATAHÅNDTERING

Overholdelse av regulatoriske dokumenter og studiedatas nøyaktighet og fullstendighet vil opprettholdes gjennom en intern kvalitetssikringsprosess for studieteamet.

Konfidensialitet gjennom hele forsøket opprettholdes av de tidligere beskrevne studiespesifikke konfidensialitetsprosedyrene. DATA vil bli lagret som avidentifisert i en REDCap-database som vil være passordbeskyttet og kun tilgjengelig for studiemedlemmer.

INFORMERT SAMTYKKE/ETISKE HENSYN

Kvaliteten og integriteten til forskningen skal sikres gjennom datasikkerhetsovervåking og informert pasientsamtykke for deltakelse. Påmelding vil gjøres av studiekoordinatoren på hvert sted, ikke den deltakende kirurgen. Bortsett fra UW-studiekoordinatoren vil de andre koordinatorene være forskerstudenter som deltar i forsøket. Forskningen vil være uavhengig og upartisk, og nøkkelpersonell som er direkte involvert i pasientbehandlingen vil bli blindet for behandlingen. Informerte samtykker som skal innhentes fra pasienter vil angi det overordnede formålet med studien, alternativer til deltakelse og eventuelle direkte og indirekte risikoer/fordeler ved deltakelse. All pasientlitteratur og samtykker vil bli skrevet på 8. klassetrinn. Konfidensialiteten og anonymiteten til forskningsrespondentene og pasientens helseinformasjon vil bli respektert. IRB-godkjenninger vil bli innhentet på alle studiestedene før man starter noen forskningsaktiviteter. Det enkelte studiesteds IRB vil avgjøre om det er hensiktsmessig å forfølge en utvidet tilgangsundersøkelse