Pentoxifilina e Tocoferol (PENTO) no Tratamento da Osteonecrose Medicamentosa da Mandíbula (MRONJ)

HIPÓTESES

HA: Entre os pacientes com MRONJ, após 12 meses de tratamento com PENTO, a área de osso exposto no grupo PENTO será diferente da área de osso exposto no grupo de terapia padrão.

H0: Entre os pacientes com MRONJ, após 12 meses de tratamento com PENTO, a área de osso exposto no grupo PENTO será igual à área de osso exposto no grupo de terapia padrão.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Determinar se o regime PENTO, além do tratamento padrão para MRONJ, reduz significativamente a área de osso exposto em comparação com o tratamento padrão sozinho. O padrão de atendimento é definido como as diretrizes clínicas do documento de posição da AAOMS de 2014 sobre osteonecrose relacionada à medicação da mandíbula (MRONJ)

1. Desafios: Identificar pacientes com estágio 1, 2, 3 MRONJ que estarão em conformidade com a terapia e disponíveis para acompanhamento. Medindo as maiores dimensões ântero-posterior e superior-inferior para calcular a área. Garantindo a segurança do paciente com análises intermediárias e um protocolo de parada apropriado.
2. Abordagem: Os investigadores tratarão pacientes com estágio 1, 2, 3 MRONJ com PENTO como adjuvante ao padrão de tratamento ou padrão de tratamento sozinho com placebo.

Impacto: mais de 6 milhões de pacientes nos EUA correm risco de MRONJ. Se comprovado o tratamento bem-sucedido da MRONJ, o estudo estabeleceria uma opção de tratamento não cirúrgico para o gerenciamento bem-sucedido da MRONJ com potencial para diminuição significativa da morbidade para o paciente.

AMOSTRA

A amostra será derivada da população de pacientes que se apresentam a um centro de estudo participante para tratamento de MRONJ durante o período de inscrição do estudo. Para ser incluído no estudo, o paciente deve atender aos critérios listados abaixo. Se um paciente for excluído do estudo, o motivo será documentado para o registro do estudo, bem como dados demográficos básicos, estadiamento MRONJ, medicamentos de risco, indicação e uso de medicamentos antirreabsortivos e antiangiogênicos e área de exposição óssea serão coletados.

RANDOMIZATION

Uma randomização estratificada de blocos permutados será usada para alocar os pacientes para o tratamento. Este método garante alocações equilibradas para atingir aproximadamente a taxa de alocação de tratamento predefinida de 1:1 e evita a previsibilidade de futuras alocações. Serão construídos estratos para as variáveis ​​prognósticas do estágio inicial de MRONJ (1,2,3) e terapia antirreabsortiva (bifosfonato vs. inibidor de denosumabe/RANK-L). Dentro de cada estrato, tamanhos de bloco de 2 e 4 serão usados ​​para randomizar pacientes para PENTO + padrão de tratamento ou para padrão de tratamento apenas com placebo com randomização da sequência de tratamento para atender à proporção de alocação de 1:1 dentro de cada bloco.

Uma lista gerada por computador de alocações aleatórias será preparada para cada estrato. A sequência de alocação será ocultada ao pesquisador que inscreve e avalia os participantes em envelopes numerados sequencialmente, opacos, lacrados e grampeados. Os envelopes correspondentes serão abertos somente após os inscritos preencherem

GERENCIAMENTO E ANÁLISE DE DADOS

A análise primária de interesse é a associação entre o grupo de tratamento e a área de osso exposto. A análise primária será uma análise de variância (ANOVA) de medidas repetidas com um fator dentro do sujeito (tempo) e um fator entre o sujeito (tratamento) será concluída para A = área com base em Dap e Dsi e na forma geométrica da lesão. Se os resultados não atenderem às suposições, serão usados ​​análogos não paramétricos.

ESTIMATIVA DE TAMANHO DA AMOSTRA

alfa = 0,05, beta = 0,10, taxa de abandono antecipada = 30%

Uma randomização estratificada de blocos permutados será usada para alocar os pacientes para o tratamento. Intenção de tratar para incluir todos os indivíduos como randomizados para tratamento (detalhado na página 3 do requerimento). Se um paciente desistir ou for retirado antes do ponto final do tratamento de 12 meses, a última observação realizada (LOCF) será incluída na análise. Além disso, os pacientes "como tratados" (paciente recebeu tratamento incorreto) ou "como protocolo" (não inclui desistências ou desistências de pacientes) serão analisados ​​para avaliar a eficácia do tratamento. Para detectar uma alteração relativa no desfecho primário ≥20% com os parâmetros acima, é necessária uma amostra mínima de 44 pacientes em cada braço do estudo (n total = 88).

Os investigadores consideraram que uma melhora de ≥20% no grupo de intervenção em comparação com o grupo de controle na diminuição da exposição óssea é clinicamente significativa. Não há consenso na literatura atual sobre uma diferença clinicamente significativa entre os braços de controle e tratamento. No entanto, se o estudo tiver poder para os resultados esperados com base na literatura atual, uma diferença de 50% entre os braços exigiria apenas 7 pacientes por braço. Portanto, os investigadores acreditam que o estudo seja poderoso para garantir que a análise estatística permaneça significativa se a suspeita de sucesso do regime PENTO não for verdadeira.

REGRAS DE PARADA

Como este é um uso experimental de pentoxifilina e os benefícios de PENTO em MRONJ não estão atualmente estabelecidos, análises intermediárias (p = 0,001) serão realizadas em 3 e 6 meses. Se o estudo for interrompido após uma análise interina para benefício comprovado, o estudo será convertido em um estudo aberto e os pacientes serão acompanhados durante todo o período de tratamento de 12 meses ou até atingirem cobertura mucosa completa.

A retirada do paciente dos critérios do estudo inclui:

• Um evento adverso grave relacionado ao medicamento em estudo.
• Paciente fica grávida.
• Qualquer deterioração relevante na saúde do sujeito (EAs, sinais vitais, ECG, parâmetros laboratoriais).
• Alteração clinicamente relevante nos sinais vitais em caso de falha técnica

RESPONSABILIDADES DE SUPERVISÃO

A supervisão do estudo é fornecida pelo investigador principal (PI) Dr. Dillon e pelos co-investigadores (Co-I) Dr. Ruggiero, Dr. Morlandt e Dr. Ward.

PROCEDIMENTOS DE MONITORAMENTO

Drs. Dillon, Ruggiero, Morlandt e Ward garantem que o consentimento informado seja obtido antes de realizar qualquer procedimento de pesquisa, que todos os participantes atendam aos critérios de elegibilidade e que o estudo seja conduzido de acordo com o plano de pesquisa aprovado pelo IRB. Os dados do estudo cego estão sempre acessíveis para revisão do PI e dos co-investigadores. Todos os quatro investigadores revisarão a conduta do estudo, incluindo acréscimos, desistências e desvios de protocolo trimestralmente. Além disso, os investigadores revisarão os eventos adversos (EAs) individualmente em tempo real e em conjunto mensalmente. Por fim, os investigadores revisarão eventos adversos graves (SAEs), toxicidades limitantes de dose e quaisquer outras complicações específicas de intervenção em tempo real. O PI garante que todos os desvios de protocolo, EAs e SAEs sejam relatados ao FDA, DSMB e IRB de acordo com os requisitos regulatórios aplicáveis.

COLETA E RELATÓRIO DE SAEs E AEs

Para este estudo, as seguintes definições padrão de EA são usadas:

Evento adverso (EA): Qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um tratamento ou procedimento médico, independentemente de ser considerado relacionado ao tratamento ou procedimento médico.

Evento Adverso Grave: Qualquer EA que resulte em qualquer um dos seguintes desfechos:

• Morte
• com risco de vida
• Evento que requer hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente
• Deficiência/incapacidade persistente ou significativa

Os EAs são classificados de acordo com a seguinte escala:

• Leve: Uma experiência que é transitória e não requer tratamento ou intervenção especial.
• Moderado: Uma experiência que é aliviada com tratamentos terapêuticos simples.
• Grave: Uma experiência que requer intervenção terapêutica. A experiência interrompe as atividades diárias habituais.

O estudo usa a seguinte escala de atribuição de EA:

• Não relacionado: O EA claramente não está relacionado ao estudo
• Possivelmente relacionado: Um evento que segue uma sequência temporal razoável desde o início dos procedimentos do estudo, mas que poderia ter sido facilmente produzido por vários outros fatores.
• Relacionado: O EA está claramente relacionado aos procedimentos do estudo.

SAEs e EAs associados a procedimentos específicos são relatados ao IRB e DSMB da Universidade de Washington em 24 horas. Além disso, todos os EAs são relatados de acordo com as diretrizes de relatórios de EAs do IRB da Universidade de Washington.

GERENCIAMENTO DE RISCOS PARA ASSUNTOS

Os EAs esperados associados à Pentoxifilina e ao Tocoferol incluem: Tontura, dor de cabeça, náusea, vômito, indigestão, rubor, angina, palpitações, hipersensibilidade, coceira, erupção cutânea, urticária, sangramento, alucinações, arritmias, meningite asséptica

Gerenciamento de AE

Se quaisquer problemas imprevistos relacionados à pesquisa envolvendo riscos para os participantes ou outros ocorrerem durante o curso deste estudo (incluindo SAEs), eles serão relatados ao IRB de acordo com os protocolos da Divisão de Sujeitos Humanos da Universidade de Washington (HSD) e o DSMB. EAs que não são graves, mas que são notáveis ​​e podem envolver riscos para os participantes, serão resumidos em narrativa ou outro formato e enviados ao IRB e DSMB no momento da revisão contínua.

PLANO DE ANÁLISE DE SEGURANÇA E MONITORAMENTO DE DADOS (DSMB)

A Análise de segurança (AEs) será realizada em um mínimo de 3 e 6 meses. No entanto, dependendo do recrutamento, a análise de segurança será a seguinte quando:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 pacientes completaram 3 meses de acompanhamento.

Os critérios de retirada do paciente incluem:

• Um evento adverso grave relacionado ao medicamento em estudo.
• Paciente fica grávida.
• Qualquer deterioração relevante na saúde do sujeito (EAs, sinais vitais, ECG, parâmetros laboratoriais).
• Alteração clinicamente relevante nos sinais vitais se a falha técnica puder ser excluída e o resultado for confirmado por pelo menos 1 medição adicional.

PLANO DE GERENCIAMENTO DE DADOS

A conformidade dos documentos regulamentares e a precisão e integridade dos dados do estudo serão mantidas por meio de um processo interno de garantia de qualidade da equipe de estudo.

A confidencialidade durante todo o estudo é mantida pelos procedimentos de confidencialidade específicos do estudo descritos anteriormente. Os DADOS serão armazenados como não identificados em um banco de dados REDCap que será protegido por senha e acessível apenas pelos membros do estudo.

CONSENTIMENTO INFORMADO / CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

A qualidade e a integridade da pesquisa serão garantidas por meio do monitoramento da segurança dos dados e do consentimento informado do paciente para participação. A inscrição será feita pelo coordenador do estudo em cada local, não pelo cirurgião participante. Além do coordenador do estudo da UW, os outros coordenadores serão estudantes de pesquisa que participam do estudo. A pesquisa será independente e imparcial, e o pessoal-chave do estudo diretamente envolvido no atendimento ao paciente não terá conhecimento do tratamento. Os consentimentos informados a serem obtidos dos pacientes indicarão o objetivo geral do estudo, alternativas à participação e quaisquer riscos/benefícios diretos e indiretos da participação. Toda a literatura e consentimentos do paciente serão escritos em um nível de leitura da 8ª série. A confidencialidade e o anonimato dos entrevistados da pesquisa e das informações de saúde do paciente serão respeitados. As aprovações do IRB serão obtidas em todos os locais de estudo antes de iniciar qualquer atividade de pesquisa. Os IRBs do local de estudo individual determinarão se é apropriado buscar um acesso expandido Investigacional