Пентоксифиллин и токоферол (PENTO) в лечении медикаментозного остеонекроза челюсти (MRONJ)

ГИПОТЕЗЫ

HA: Среди пациентов с MRONJ после 12 месяцев лечения PENTO площадь открытой кости в группе PENTO будет отличаться от площади открытой кости в группе стандартной терапии.

H0: Среди пациентов с MRONJ после 12 месяцев лечения PENTO площадь открытой кости в группе PENTO будет равна площади открытой кости в группе стандартной терапии.

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ

Определить, значительно ли схема PENTO в дополнение к стандартному лечению MRONJ уменьшает площадь обнаженной кости по сравнению со стандартным лечением. Стандарт лечения определяется клиническими рекомендациями Позиционного документа AAOMS 2014 г. по медикаментозному остеонекрозу челюсти (MRONJ).

1. Задачи: выявление пациентов с MRONJ стадии 1, 2, 3, которые будут соблюдать режим лечения и доступны для последующего наблюдения. Измерение наибольшего передне-заднего и верхне-нижнего размеров для расчета площади. Обеспечение безопасности пациента с помощью промежуточных анализов и соответствующего протокола остановки.
2. Подход: Исследователи будут лечить пациентов с MRONJ стадии 1, 2, 3 либо с помощью PENTO в качестве дополнения к стандартному лечению, либо только со стандартным лечением с плацебо.

Воздействие: >6 миллионов пациентов в США подвержены риску MRONJ. Если будет доказано успешное лечение MRONJ, исследование установит вариант безоперационного лечения для успешного лечения MRONJ с потенциалом значительного снижения заболеваемости для пациента.

ОБРАЗЕЦ

Выборка будет получена из популяции пациентов, которые обращаются в участвующий в исследовании центр для лечения MRONJ в течение периода регистрации исследования. Для включения в исследование пациент должен соответствовать перечисленным ниже критериям. Если пациент исключен из исследования, причина будет задокументирована для записи исследования, а также будут собраны основные демографические данные, стадия MRONJ, лекарства риска, показания и использование антирезорбтивных и антиангиогенных препаратов и площадь обнаженной кости.

РАНДОМИЗАЦИЯ

Для распределения пациентов на лечение будет использоваться стратифицированная рандомизация с перестановкой блоков. Этот метод обеспечивает сбалансированное распределение для достижения примерно заданного соотношения распределения процедур 1:1 и позволяет избежать предсказуемости будущих назначений. Будут построены слои для прогностических переменных начальной стадии MRONJ (1,2,3) и антирезорбтивной терапии (бисфосфонат против деносумаба/ингибитора RANK-L). Внутри каждой страты размеры блоков 2 и 4 будут использоваться для рандомизации пациентов в соответствии со стандартом лечения PENTO + или стандартом лечения только с плацебо с рандомизацией последовательности лечения для соответствия соотношению распределения 1: 1 в каждом блоке.

Для каждой страты будет подготовлен компьютерный список случайных распределений. Последовательность распределения будет скрыта от исследователя, регистрирующего и оценивающего участников в последовательно пронумерованных, непрозрачных, запечатанных и скрепленных конвертах. Соответствующие конверты будут вскрыты только после того, как зачисленные участники заполнят

УПРАВЛЕНИЕ ДАННЫМИ И АНАЛИЗ

Основной интерес представляет связь между группой лечения и площадью обнаженной кости. Первичный анализ будет представлять собой дисперсионный анализ повторных измерений (ANOVA) с одним внутрисубъектным (временным) фактором и одним межсубъектным (лечебным) фактором, который будет выполнен для A = площади на основе Dap и Dsi и геометрической формы поражения. Если результаты не соответствуют предположениям, будут использоваться непараметрические аналоги.

ОЦЕНКА ОБЪЕМА ВЫБОРКИ

альфа = 0,05, бета = 0,10, ожидаемый процент отсева = 30%

Для распределения пациентов на лечение будет использоваться стратифицированная рандомизация с перестановкой блоков. Намерение лечить включает всех субъектов, рандомизированных для лечения (подробно на странице 3 заявки). Если пациент выбывает или отказывается от участия в исследовании до окончания 12-месячной конечной точки лечения, в анализ будет включено последнее перенесенное наблюдение (LOCF). Кроме того, для оценки эффективности лечения будут проанализированы пациенты «в процессе лечения» (пациент получил неправильное лечение) или «в соответствии с протоколом» (не включает пациентов, выбывших или вышедших из исследования). Для выявления относительного изменения основного исхода ≥20% при указанных выше параметрах требуется минимальная выборка из 44 пациентов в каждой группе исследования (всего n=88).

Исследователи сочли, что улучшение на ≥20% в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой в снижении воздействия на кость является клинически значимым. В современной литературе нет единого мнения о клинически значимой разнице между контрольной и лечебной группами. Однако, если исследование основано на результатах, ожидаемых на основе текущей литературы, разница в 50% между группами потребует только 7 пациентов в каждой группе. Поэтому исследователи считают, что исследование является слишком сильным, чтобы гарантировать, что статистический анализ останется значимым, если предполагаемый успех режима PENTO не соответствует действительности.

ПРАВИЛА ОСТАНОВКИ

Поскольку это экспериментальное использование пентоксифиллина, а преимущества PENTO при MRONJ в настоящее время не установлены, промежуточные анализы (p = 0,001) будут выполнены через 3 и 6 месяцев. Если исследование будет остановлено после промежуточного анализа на предмет доказанной пользы, исследование будет преобразовано в открытое, и пациенты будут наблюдаться в течение всего 12-месячного периода лечения или до тех пор, пока они не достигнут полного покрытия слизистой оболочки.

Критерии исключения пациента из исследования включают:

• Серьезное нежелательное явление, связанное с пробным лекарством.
• Пациентка беременеет.
• Любое соответствующее ухудшение состояния здоровья субъекта (НЯ, основные показатели жизнедеятельности, ЭКГ, лабораторные показатели).
• Клинически значимое изменение показателей жизнедеятельности при технической неисправности

НАДЗОРНЫЕ ОБЯЗАННОСТИ

Надзор за испытанием осуществляют главный исследователь (PI) д-р Диллон и соисследователи (Co-I) д-р Руджеро, д-р Морландт и д-р Уорд.

ПРОЦЕДУРЫ МОНИТОРИНГА

доктора Диллон, Руджеро, Морландт и Уорд уверяют, что информированное согласие получено до проведения каких-либо исследовательских процедур, что все субъекты соответствуют критериям приемлемости и что исследование проводится в соответствии с утвержденным IRB планом исследования. Данные слепого исследования всегда доступны для просмотра PI и соисследователями. Все четыре исследователя будут ежеквартально проверять ход исследования, включая начисление, отсев и отклонения от протокола. Кроме того, исследователи будут анализировать нежелательные явления (НЯ) по отдельности в режиме реального времени и в совокупности ежемесячно. Наконец, исследователи будут рассматривать серьезные нежелательные явления (СНЯ), токсичность, ограничивающую дозу, и любые другие специфические осложнения вмешательства в режиме реального времени. PI гарантирует, что обо всех отклонениях от протокола, НЯ и СНЯ сообщается в FDA, DSMB и IRB в соответствии с применимыми нормативными требованиями.

СБОР И ОТЧЕТНОСТЬ О SAE и AE

Для этого исследования используются следующие стандартные определения АЭ:

Нежелательное явление (НЯ): любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая аномальные лабораторные данные), симптом или заболевание, временно связанное с использованием медицинского лечения или процедуры, независимо от того, считается ли оно связанным с медицинским лечением или процедурой.

Серьезное нежелательное явление: Любое НЯ, которое приводит к любому из следующих исходов:

• Смерть
• Опасно для жизни
• Событие, требующее стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации
• Стойкая или значительная инвалидность/недееспособность

НЯ оцениваются по следующей шкале:

• Легкая: переживание, которое преходяще и не требует специального лечения или вмешательства.
• Умеренная: ощущение, которое облегчается простыми терапевтическими процедурами.
• Тяжелая: состояние, требующее терапевтического вмешательства. Опыт прерывает обычную повседневную деятельность.

В исследовании используется следующая шкала атрибуции AE:

• Не связано: НЯ явно не связано с исследованием.
• Возможно связанное: событие, которое следует разумной временной последовательности с момента начала процедур исследования, но которое могло быть легко вызвано рядом других факторов.
• Связанный: НЯ явно связан с процедурами исследования.

О СНЯ и специфических НЯ, связанных с процедурой, сообщается в IRB и DSMB Вашингтонского университета в течение 24 часов. Кроме того, обо всех НЯ сообщается в соответствии с рекомендациями IRB Университета Вашингтона по отчетности о НЯ.

УПРАВЛЕНИЕ РИСКАМИ ДЛЯ СУБЪЕКТОВ

Ожидаемые НЯ, связанные с пентоксифиллином и токоферолом, включают: головокружение, головную боль, тошноту, рвоту, диспепсию, приливы, стенокардию, сердцебиение, гиперчувствительность, зуд, сыпь, крапивницу, кровотечение, галлюцинации, аритмии, асептический менингит.

Управление АЭ

Если в ходе этого исследования возникнут какие-либо непредвиденные проблемы, связанные с исследованием, связанные с риском для испытуемых или других лиц (включая СНЯ), о них будет сообщено в IRB в соответствии с протоколами Отдела испытуемых Вашингтонского университета (HSD) и DSMB. НЯ, которые не являются серьезными, но заметными и могут быть сопряжены с риском для субъектов, будут обобщены в описательной или другой форме и представлены в IRB и DSMB во время продолжения проверки.

ПЛАН АНАЛИЗА БЕЗОПАСНОСТИ И МОНИТОРИНГА ДАННЫХ (DSMB)

Анализ безопасности (НЯ) будет проводиться как минимум через 3 и 6 месяцев. Однако, в зависимости от найма, анализ безопасности будет выглядеть следующим образом, когда:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 пациентов завершили 3-месячное наблюдение.

Критерии исключения пациента включают:

• Серьезное нежелательное явление, связанное с пробным лекарством.
• Пациентка беременеет.
• Любое соответствующее ухудшение состояния здоровья субъекта (НЯ, основные показатели жизнедеятельности, ЭКГ, лабораторные показатели).
• Клинически значимое изменение показателей жизнедеятельности, если можно исключить техническую неисправность и результат подтверждается не менее чем 1 дополнительным измерением.

ПЛАН УПРАВЛЕНИЯ ДАННЫМИ

Соответствие нормативным документам, а также точность и полнота данных исследования будут поддерживаться посредством внутреннего процесса обеспечения качества исследовательской группы.

Конфиденциальность на протяжении всего исследования поддерживается ранее описанными процедурами конфиденциальности для конкретного исследования. ДАННЫЕ будут храниться как деидентифицированные в базе данных REDCap, которая будет защищена паролем и доступна только участникам исследования.

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ/ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Качество и целостность исследования будут обеспечиваться посредством мониторинга безопасности данных и информированного согласия пациента на участие. Регистрация будет осуществляться координатором исследования в каждом центре, а не участвующим хирургом. Помимо координатора исследования UW, другими координаторами будут студенты-исследователи, участвующие в испытании. Исследование будет независимым и беспристрастным, а ключевой исследовательский персонал, непосредственно участвующий в уходе за пациентами, не будет знать о лечении. В информированных согласиях, которые должны быть получены от пациентов, будет указана общая цель исследования, альтернативы участию и любые прямые и косвенные риски/выгоды от участия. Вся литература и согласия пациентов будут написаны на уровне чтения 8-го класса. Конфиденциальность и анонимность респондентов исследования и информации о здоровье пациентов будут соблюдаться. Разрешения IRB будут получены во всех исследовательских центрах до начала любой исследовательской деятельности. ЭСО отдельных исследовательских центров определят целесообразность предоставления расширенного доступа.