Pentoxifilina y tocoferol (PENTO) en el tratamiento de la osteonecrosis mandibular relacionada con medicamentos (MRONJ)

HIPÓTESIS

HA: Entre los pacientes con MRONJ, después de 12 meses de tratamiento con PENTO, el área de hueso expuesto en el grupo de PENTO será diferente al área de hueso expuesto en el grupo de terapia estándar.

H0: Entre los pacientes con MRONJ, después de 12 meses de tratamiento con PENTO, el área de hueso expuesto en el grupo de PENTO será igual al área de hueso expuesto en el grupo de terapia estándar.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Determinar si el régimen PENTO, además del tratamiento estándar de atención para la ONMRM, reduce significativamente el área de hueso expuesto en comparación con el tratamiento estándar solo. El estándar de atención se define como las pautas clínicas del documento de posición de la AAOMS de 2014 sobre la osteonecrosis de la mandíbula relacionada con la medicación (MRONJ)

1. Desafíos: Identificar pacientes con MRONJ en estadio 1, 2, 3 que cumplirán con la terapia y estarán disponibles para el seguimiento. Medición de las dimensiones mayor anterior-posterior y superior-inferior para calcular el área. Garantizar la seguridad del paciente con análisis intermedios y un protocolo de parada adecuado.
2. Enfoque: Los investigadores tratarán a los pacientes con MRONJ en estadio 1, 2, 3 con PENTO como complemento del tratamiento estándar o tratamiento estándar solo con placebo.

Impacto: >6 millones de pacientes en los EE. UU. están en riesgo de MRONJ. Si se demuestra que trata con éxito la MRONJ, el ensayo establecería una opción de tratamiento no quirúrgico para el manejo exitoso de la MRONJ con potencial para una morbilidad significativamente menor para el paciente.

MUESTRA

La muestra se derivará de la población de pacientes que se presenten en un sitio de ensayo participante para el manejo de MRONJ durante el período de inscripción del ensayo. Para ser incluido en el ensayo, un paciente debe cumplir con los criterios enumerados a continuación. Si un paciente es excluido del ensayo, se documentará el motivo para el registro del estudio, así como también se recopilarán datos demográficos básicos, estadificación de MRONJ, medicamentos de riesgo, indicación y uso de medicamentos antirresortivos y antiangiogénicos y área de hueso expuesto.

ALEATORIZACIÓN

Se utilizará una aleatorización de bloques permutados estratificados para asignar a los pacientes al tratamiento. Este método garantiza asignaciones equilibradas para lograr aproximadamente la relación de asignación de tratamiento preestablecida de 1:1 y evita la previsibilidad de futuras asignaciones. Se construirán estratos para las variables pronósticas del estadio inicial de MRONJ (1,2,3) y tratamiento antirresortivo (bisfosfonato frente a denosumab/inhibidor de RANK-L). Dentro de cada estrato, se usarán tamaños de bloque de 2 y 4 para aleatorizar a los pacientes a PENTO + tratamiento estándar o tratamiento estándar con placebo solo con aleatorización de la secuencia de tratamiento para cumplir con la proporción de asignación 1:1 dentro de cada bloque.

Se preparará una lista de asignaciones aleatorias generada por computadora para cada estrato. La secuencia de asignación se ocultará al investigador que inscriba y evalúe a los participantes en sobres numerados secuencialmente, opacos, sellados y engrapados. Los sobres correspondientes se abrirán solo después de que los participantes inscritos completen

GESTIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS

El análisis principal de interés es la asociación entre el grupo de tratamiento y el área de hueso expuesto. El análisis principal será un análisis de varianza (ANOVA) de medidas repetidas con un factor dentro del sujeto (tiempo) y otro factor entre sujetos (tratamiento) para A = área basada en Dap y Dsi y la forma geométrica de la lesión. Si los resultados no cumplen con los supuestos, se utilizarán análogos no paramétricos.

ESTIMACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA

alfa = 0,05, beta = 0,10, tasa de abandono prevista = 30 %

Se utilizará una aleatorización de bloques permutados estratificados para asignar a los pacientes al tratamiento. Intención de tratar para incluir a todos los sujetos como asignados al azar al tratamiento (detallado en la página 3 de la solicitud). Si un paciente abandona o se retira antes del punto final del tratamiento de 12 meses, la última observación realizada (LOCF) se incluirá en el análisis. Además, se analizarán los pacientes "tal como fueron tratados" (el paciente recibió un tratamiento incorrecto) o "según el protocolo" (no incluye abandonos o retiros de pacientes) para evaluar la eficacia del tratamiento. Para detectar un cambio relativo en el resultado primario ≥20 % con los parámetros anteriores, se requiere una muestra mínima de 44 pacientes en cada brazo del estudio (n total = 88).

Los investigadores consideraron que una mejora de ≥20 % en el grupo de intervención en comparación con el grupo de control en la disminución de la exposición ósea era clínicamente significativa. No hay consenso en la literatura actual sobre una diferencia clínicamente significativa entre los brazos de control y tratamiento. Sin embargo, si el estudio está diseñado para los resultados esperados según la literatura actual, una diferencia del 50 % entre los brazos solo requeriría 7 pacientes por brazo. Por lo tanto, los investigadores creen que el estudio debe estar dominado para garantizar que el análisis estadístico siga siendo significativo si el supuesto éxito del régimen PENTO no es cierto.

REGLAS DE PARADA

Debido a que este es un uso de investigación de la pentoxifilina y los beneficios de PENTO en MRONJ no están actualmente establecidos, se realizarán análisis intermedios (p = 0,001) a los 3 y 6 meses. Si el ensayo se detiene después de un análisis intermedio para comprobar el beneficio, el ensayo se convertirá en un ensayo abierto y se seguirá a los pacientes durante todo el período de tratamiento de 12 meses, o hasta que logren una cobertura completa de la mucosa.

Los criterios de retiro del paciente del estudio incluyen:

• Un evento adverso grave relacionado con la medicación del ensayo.
• La paciente queda embarazada.
• Cualquier deterioro relevante en la salud del sujeto (AAs, constantes vitales, ECG, parámetros de laboratorio).
• Cambio clínicamente relevante en los signos vitales si falla técnica

RESPONSABILIDADES DE SUPERVISIÓN

La supervisión del ensayo está a cargo del investigador principal (PI), el Dr. Dillon, y los coinvestigadores (Co-I), el Dr. Ruggiero, el Dr. Morlandt y el Dr. Ward.

PROCEDIMIENTOS DE MONITOREO

Dres. Dillon, Ruggiero, Morlandt y Ward aseguran que se obtenga el consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento de investigación, que todos los sujetos cumplan con los criterios de elegibilidad y que el estudio se realice de acuerdo con el plan de investigación aprobado por el IRB. Los datos ciegos del estudio están accesibles en todo momento para que los revisen el IP y los coinvestigadores. Los cuatro investigadores revisarán la conducta del estudio, incluida la acumulación, los abandonos y las desviaciones del protocolo trimestralmente. Además, los investigadores revisarán los eventos adversos (AE) individualmente en tiempo real y en conjunto mensualmente. Por último, los investigadores revisarán los eventos adversos graves (SAE), las toxicidades que limitan la dosis y cualquier otra complicación específica de la intervención en tiempo real. El PI garantiza que todas las desviaciones del protocolo, AE y SAE se informen a la FDA, DSMB e IRB de acuerdo con los requisitos reglamentarios aplicables.

RECOPILACIÓN Y REPORTE DE SAEs Y AE

Para este estudio, se utilizan las siguientes definiciones estándar de AE:

Evento adverso (EA): Cualquier signo (incluido un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto asociado temporalmente con el uso de un tratamiento o procedimiento médico, independientemente de si se considera relacionado con el tratamiento o procedimiento médico.

Evento adverso grave: Cualquier AA que resulte en cualquiera de los siguientes resultados:

• Muerte
• potencialmente mortal
• Evento que requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente
• Discapacidad/incapacidad persistente o significativa

Los EA se clasifican de acuerdo con la siguiente escala:

• Leve: Una experiencia que es transitoria y no requiere tratamiento o intervención especial.
• Moderado: Una experiencia que se alivia con tratamientos terapéuticos simples.
• Grave: Una experiencia que requiere intervención terapéutica. La experiencia interrumpe las actividades diarias habituales.

El estudio utiliza la siguiente escala de atribución de EA:

• No relacionado: El EA claramente no está relacionado con el estudio
• Posiblemente relacionado: un evento que sigue una secuencia temporal razonable desde el inicio de los procedimientos del estudio, pero que fácilmente podría haber sido producido por una serie de otros factores.
• Relacionado: El EA está claramente relacionado con los procedimientos del estudio.

Los SAE y los EA asociados a procedimientos específicos se notifican al IRB y al DSMB de la Universidad de Washington en un plazo de 24 horas. Además, todos los EA se informan de acuerdo con las pautas de informe de EA del IRB de la Universidad de Washington.

GESTIÓN DE RIESGOS A SUJETOS

Los AA esperados asociados con la pentoxifilina y el tocoferol incluyen: mareos, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, indigestión, sofocos, angina de pecho, palpitaciones, hipersensibilidad, picazón, sarpullido, urticaria, sangrado, alucinaciones, arritmias, meningitis aséptica

Gestión de AE

Si ocurre algún problema imprevisto relacionado con la investigación que implique riesgos para los sujetos u otras personas durante el curso de este estudio (incluidos SAE), se informará al IRB de acuerdo con los protocolos de la División de Sujetos Humanos (HSD) de la Universidad de Washington y el DSMB. Los AA que no son graves pero que son notables y podrían implicar riesgos para los sujetos se resumirán en forma narrativa u otro formato y se enviarán al IRB y al DSMB en el momento de la revisión continua.

PLAN DE ANÁLISIS DE SEGURIDAD Y MONITOREO DE DATOS (DSMB)

Los Análisis de seguridad (EA) se realizarán como mínimo a los 3 y 6 meses. No obstante, dependiendo de la contratación el análisis de seguridad será el siguiente cuando:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 pacientes han completado 3 meses de seguimiento.

Los criterios de retiro del paciente incluyen:

• Un evento adverso grave relacionado con la medicación del ensayo.
• La paciente queda embarazada.
• Cualquier deterioro relevante en la salud del sujeto (AAs, constantes vitales, ECG, parámetros de laboratorio).
• Cambio clínicamente relevante en los signos vitales si se puede excluir una falla técnica y el resultado se confirma con al menos 1 medición adicional.

PLAN DE GESTIÓN DE DATOS

El cumplimiento de los documentos reglamentarios y la exactitud e integridad de los datos del estudio se mantendrán a través de un proceso interno de control de calidad del equipo de estudio.

La confidencialidad durante todo el ensayo se mantiene mediante los procedimientos de confidencialidad específicos del estudio descritos anteriormente. Los DATOS se almacenarán como no identificados en una base de datos de REDCap que estará protegida con contraseña y solo podrán acceder los miembros del estudio.

CONSENTIMIENTO INFORMADO/CONSIDERACIONES ÉTICAS

La calidad y la integridad de la investigación se garantizarán mediante el control de la seguridad de los datos y el consentimiento informado del paciente para participar. La inscripción la realizará el coordinador del estudio en cada sitio, no el cirujano participante. Además del coordinador del estudio de la UW, los demás coordinadores serán estudiantes de investigación que participen en el ensayo. La investigación será independiente e imparcial, y el personal clave del estudio directamente involucrado en la atención del paciente no conocerá el tratamiento. Los consentimientos informados que se obtendrán de los pacientes indicarán el propósito general del estudio, las alternativas a la participación y cualquier riesgo/beneficio directo e indirecto de la participación. Toda la documentación del paciente y los consentimientos se escribirán en un nivel de lectura de 8.° grado. Se respetará la confidencialidad y el anonimato de los encuestados de la investigación y la información de salud de los pacientes. Las aprobaciones del IRB se obtendrán en todos los sitios de estudio antes de comenzar cualquier actividad de investigación. Los IRB del sitio de estudio individual determinarán si es apropiado buscar un acceso ampliado Investigación