Pentossifillina e tocoferolo (PENTO) nel trattamento dell'osteonecrosi della mascella correlata a farmaci (MRONJ)

IPOTESI

HA: Tra i pazienti con MRONJ, dopo 12 mesi di trattamento con PENTO, l'area dell'osso esposto nel gruppo PENTO sarà diversa dall'area dell'osso esposto nel gruppo della terapia standard.

H0: Tra i pazienti con MRONJ, dopo 12 mesi di trattamento con PENTO, l'area di osso esposto nel gruppo PENTO sarà uguale all'area di osso esposto nel gruppo di terapia standard.

OBIETTIVI SPECIFICI

Determinare se il regime PENTO in aggiunta al trattamento standard di cura per MRONJ riduce significativamente l'area dell'osso esposto rispetto al solo standard di cura. Lo standard di cura è definito come le linee guida cliniche del Position Paper AAOMS 2014 sull'osteonecrosi della mascella correlata a farmaci (MRONJ)

1. Sfide: identificare i pazienti con stadio 1, 2, 3 MRONJ che saranno conformi alla terapia e disponibili per il follow-up. Misurazione delle dimensioni massime antero-posteriore e superiore-inferiore per il calcolo dell'area. Garantire la sicurezza del paziente con analisi intermedie e un protocollo di arresto appropriato.
2. Approccio: gli investigatori tratteranno i pazienti con stadio 1, 2, 3 MRONJ con PENTO in aggiunta allo standard di cura o standard di cura da solo con placebo.

Impatto: >6 milioni di pazienti negli Stati Uniti sono a rischio di MRONJ. Se dimostrato di trattare con successo MRONJ, lo studio stabilirà un'opzione di trattamento non operatorio per una gestione efficace di MRONJ con potenziale per una significativa riduzione della morbilità per il paziente.

CAMPIONE

Il campione sarà derivato dalla popolazione di pazienti che si presentano a un sito di sperimentazione partecipante per la gestione di MRONJ durante il periodo di arruolamento della sperimentazione. Per essere incluso nello studio, un paziente deve soddisfare i criteri elencati di seguito. Se un paziente viene escluso dallo studio, il motivo sarà documentato per la registrazione dello studio, nonché i dati demografici di base, la stadiazione MRONJ, i farmaci a rischio, l'indicazione e l'uso di farmaci antiriassorbimento e antiangiogenici e l'area dell'osso esposto.

RANDOMIZZAZIONE

Verrà utilizzata una randomizzazione stratificata a blocchi permutati per assegnare i pazienti al trattamento. Questo metodo garantisce assegnazioni bilanciate per ottenere approssimativamente il rapporto di assegnazione del trattamento preimpostato di 1:1 ed evita la prevedibilità delle assegnazioni future. Saranno costruiti strati per le variabili prognostiche dello stadio MRONJ iniziale (1,2,3) e della terapia antiriassorbimento (bisfosfonato vs. denosumab/inibitore RANK-L). All'interno di ogni strato, verranno utilizzate blocchi di dimensioni 2 e 4 per randomizzare i pazienti a PENTO + standard di cura o a standard di cura con il solo placebo con randomizzazione della sequenza di trattamento per soddisfare il rapporto di allocazione 1:1 all'interno di ciascun blocco.

Per ogni strato verrà preparato un elenco generato dal computer di allocazioni casuali. La sequenza di assegnazione sarà nascosta al ricercatore che iscrive e valuta i partecipanti in buste numerate in sequenza, opache, sigillate e pinzate. Le buste corrispondenti verranno aperte solo dopo che i partecipanti iscritti avranno completato

GESTIONE E ANALISI DEI DATI

L'analisi primaria di interesse è l'associazione tra il gruppo di trattamento e l'area dell'osso esposto. L'analisi primaria sarà un'analisi della varianza a misure ripetute (ANOVA) con un fattore all'interno del soggetto (tempo) e uno tra il fattore soggetto (trattamento) sarà completato per A = area basata su Dap e Dsi e forma geometrica della lesione. Se i risultati non soddisfano le ipotesi, verranno utilizzati analoghi non parametrici.

STIMA DELLE DIMENSIONI DEL CAMPIONE

alfa = 0,05, beta = 0,10, tasso di abbandono previsto = 30%

Verrà utilizzata una randomizzazione stratificata a blocchi permutati per assegnare i pazienti al trattamento. Intenzione al trattamento per includere tutti i soggetti randomizzati al trattamento (dettagli a pagina 3 della domanda). Se un paziente si ritira o si ritira prima dell'endpoint del trattamento di 12 mesi, l'ultima osservazione portata avanti (LOCF) sarà inclusa nell'analisi. Inoltre, i pazienti "come trattati" (il paziente ha ricevuto un trattamento errato) o "come da protocollo" (non include l'abbandono o il ritiro dei pazienti) saranno analizzati per valutare l'efficacia del trattamento. Per rilevare una variazione relativa dell'esito primario ≥20% con i parametri di cui sopra, è richiesto un campione minimo di 44 pazienti in ciascun braccio dello studio (totale n=88).

I ricercatori hanno ritenuto che un miglioramento di ≥20% da parte del gruppo di intervento rispetto al gruppo di controllo nella ridotta esposizione ossea fosse clinicamente significativo. Non c'è consenso nella letteratura attuale su una differenza clinicamente significativa tra il braccio di controllo e quello di trattamento. Tuttavia, se lo studio è potenziato per i risultati attesi sulla base della letteratura corrente, una differenza del 50% tra i bracci richiederebbe solo 7 pazienti per braccio. Pertanto, i ricercatori ritengono che lo studio sia troppo potente per garantire che l'analisi statistica rimanga significativa se il sospetto successo del regime PENTO non fosse vero.

REGOLE DI FERMO

Poiché si tratta di un uso sperimentale della pentossifillina e i benefici di PENTO in MRONJ non sono attualmente stabiliti, verranno eseguite analisi ad interim (p=.001) a 3 e 6 mesi. Se la sperimentazione viene interrotta dopo un'analisi ad interim per comprovato beneficio, la sperimentazione verrà convertita in una sperimentazione aperta e i pazienti saranno seguiti per l'intero periodo di trattamento di 12 mesi o fino a quando non raggiungeranno la completa copertura della mucosa.

Il ritiro del paziente dai criteri dello studio include:

• Un grave evento avverso correlato al farmaco di prova.
• La paziente rimane incinta.
• Qualsiasi deterioramento rilevante della salute del soggetto (AE, segni vitali, ECG, parametri di laboratorio).
• Cambiamento clinicamente rilevante dei segni vitali in caso di guasto tecnico

RESPONSABILITÀ DI SORVEGLIANZA

La supervisione del processo è fornita dal Principal Investigator (PI) Dr. Dillon e dai Co-Investigators (Co-I) Dr. Ruggiero, Dr. Morlandt e Dr. Ward.

PROCEDURE DI MONITORAGGIO

Dott. Dillon, Ruggiero, Morlandt e Ward assicurano che il consenso informato sia ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura di ricerca, che tutti i soggetti soddisfino i criteri di ammissibilità e che lo studio sia condotto secondo il piano di ricerca approvato dall'IRB. I dati degli studi in cieco sono sempre accessibili per la revisione da parte del PI e dei co-ricercatori. Tutti e quattro i ricercatori esamineranno la condotta dello studio, inclusi accrual, drop-out e deviazioni dal protocollo su base trimestrale. Inoltre, gli investigatori esamineranno gli eventi avversi (EA) individualmente in tempo reale e in forma aggregata su base mensile. Infine, gli investigatori esamineranno gli eventi avversi gravi (SAE), le tossicità limitanti la dose e qualsiasi altra complicazione specifica dell'intervento in tempo reale. Il PI garantisce che tutte le deviazioni dal protocollo, gli AE e gli SAE siano segnalati a FDA, DSMB e IRB secondo i requisiti normativi applicabili.

RACCOLTA E SEGNALAZIONE DI SAE E AE

Per questo studio, vengono utilizzate le seguenti definizioni standard di AE:

Evento avverso (AE): qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale), sintomo o malattia temporalmente associato all'uso di un trattamento o procedura medica, indipendentemente dal fatto che sia considerato correlato al trattamento o alla procedura medica.

Evento avverso grave: qualsiasi evento avverso che si traduce in uno dei seguenti esiti:

• Morte
• In pericolo di vita
• Evento che richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente
• Disabilità/incapacità persistente o significativa

Gli eventi avversi sono classificati secondo la seguente scala:

• Lieve: un'esperienza transitoria che non richiede trattamenti o interventi speciali.
• Moderato: un'esperienza alleviata con semplici trattamenti terapeutici.
• Grave: un'esperienza che richiede un intervento terapeutico. L'esperienza interrompe le normali attività quotidiane.

Lo studio utilizza la seguente scala di attribuzione AE:

• Non correlato: l'EA non è chiaramente correlato allo studio
• Possibilmente correlato: un evento che segue una ragionevole sequenza temporale dall'inizio delle procedure di studio, ma che potrebbe essere stato prontamente prodotto da una serie di altri fattori.
• Correlati: l'AE è chiaramente correlato alle procedure dello studio.

Gli eventi avversi gravi e specifici associati alla procedura vengono segnalati all'IRB e al DSMB dell'Università di Washington entro 24 ore. Inoltre, tutti gli eventi avversi vengono segnalati secondo le linee guida per la segnalazione degli AE dell'IRB dell'Università di Washington.

GESTIONE DEI RISCHI SOGGETTI

Gli eventi avversi attesi associati alla pentossifillina e al tocoferolo includono: capogiro, mal di testa, nausea, vomito, indigestione, rossore, angina, palpitazioni, ipersensibilità, prurito, eruzione cutanea, orticaria, sanguinamento, allucinazioni, aritmie, meningite asettica

Gestione EA

Se nel corso di questo studio si verificano problemi imprevisti relativi alla ricerca che comportano rischi per soggetti o altri (inclusi SAE), questi verranno segnalati all'IRB in conformità con i protocolli della Divisione soggetti umani (HSD) dell'Università di Washington e il DSMB. Gli eventi avversi che non sono gravi ma che sono notevoli e potrebbero comportare rischi per i soggetti saranno riassunti in formato narrativo o altro e presentati all'IRB e al DSMB al momento della revisione continua.

PIANO DI ANALISI DELLA SICUREZZA E DEL MONITORAGGIO DEI DATI (DSMB).

L'analisi per la sicurezza (AE) sarà condotta a un minimo di 3 e 6 mesi. Tuttavia, a seconda del reclutamento, l'analisi della sicurezza sarà la seguente quando:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 pazienti hanno completato 3 mesi di follow-up.

I criteri di ritiro del paziente includono:

• Un grave evento avverso correlato al farmaco di prova.
• La paziente rimane incinta.
• Qualsiasi deterioramento rilevante della salute del soggetto (AE, segni vitali, ECG, parametri di laboratorio).
• Variazione clinicamente rilevante dei segni vitali se il guasto tecnico può essere escluso e il risultato è confermato da almeno 1 misurazione aggiuntiva.

PIANO PER LA GESTIONE DEI DATI

La conformità dei documenti normativi e l'accuratezza e la completezza dei dati dello studio saranno mantenute attraverso un processo di garanzia della qualità del team di studio interno.

La riservatezza durante lo studio è mantenuta dalle procedure di riservatezza specifiche dello studio precedentemente descritte. I DATI verranno archiviati come anonimizzati su un database REDCap che sarà protetto da password e accessibile solo dai membri dello studio.

CONSENSO INFORMATO/CONSIDERAZIONI ETICHE

La qualità e l'integrità della ricerca saranno garantite attraverso il monitoraggio della sicurezza dei dati e il consenso informato del paziente alla partecipazione. L'arruolamento sarà effettuato dal coordinatore dello studio in ciascun centro e non dal chirurgo partecipante. Oltre al coordinatore dello studio UW, gli altri coordinatori saranno studenti di ricerca che partecipano alla sperimentazione. La ricerca sarà indipendente e imparziale e il personale chiave dello studio direttamente coinvolto nella cura del paziente sarà all'oscuro del trattamento. I consensi informati da ottenere dai pazienti indicheranno lo scopo generale dello studio, le alternative alla partecipazione e qualsiasi rischio/beneficio diretto e indiretto derivante dalla partecipazione. Tutta la letteratura e i consensi del paziente saranno scritti a un livello di lettura dell'ottavo grado. La riservatezza e l'anonimato dei partecipanti alla ricerca e le informazioni sulla salute dei pazienti saranno rispettate. Le approvazioni IRB saranno ottenute in tutti i siti di studio prima di iniziare qualsiasi attività di ricerca. I singoli IRB del sito di studio determineranno se è opportuno perseguire un accesso ampliato Investigational