Pentoxifylline en tocoferol (PENTO) bij de behandeling van medicatiegerelateerde osteonecrose van de kaak (MRONJ)

HYPOTHESEN

HA: Bij patiënten met MRONJ zal na 12 maanden behandeling met PENTO het gebied met blootliggend bot in de PENTO-groep anders zijn dan het gebied met blootliggend bot in de standaardtherapiegroep.

H0: Bij patiënten met MRONJ zal na 12 maanden behandeling met PENTO het gebied van blootliggend bot in de PENTO-groep gelijk zijn aan het gebied van blootliggend bot in de standaardtherapiegroep.

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN

Om te bepalen of het PENTO-regime naast de standaardbehandeling voor MRONJ het gebied van blootliggend bot aanzienlijk verkleint in vergelijking met alleen de standaardbehandeling. Zorgstandaard wordt gedefinieerd als de klinische richtlijnen van de AAOMS Position Paper on Medication-Related Osteonecrose of the Jaw (MRONJ) uit 2014

1. Uitdagingen: identificeren van patiënten met fase 1, 2, 3 MRONJ die therapietrouw zijn en beschikbaar zijn voor follow-up. Meten van de grootste anterieur-posterieure en superieur-inferieure dimensies om het gebied te berekenen. Waarborgen van patiëntveiligheid met tussentijdse analyses en een passend stopprotocol.
2. Aanpak: De onderzoekers zullen patiënten met stadium 1, 2, 3 MRONJ behandelen met PENTO als aanvulling op de zorgstandaard of alleen met placebo.

Impact: >6 miljoen patiënten in de VS lopen risico op MRONJ. Als bewezen is dat het MRONJ met succes behandelt, zou het onderzoek een niet-operatieve behandelingsoptie voor succesvol beheer van MRONJ tot stand brengen met potentieel voor een aanzienlijk verminderde morbiditeit voor de patiënt.

STEEKPROEF

De steekproef zal worden afgeleid van de patiëntenpopulatie die tijdens de inschrijvingsperiode van de studie naar een deelnemende onderzoekslocatie komt voor de behandeling van MRONJ. Om in het onderzoek te worden opgenomen, moet een patiënt aan de onderstaande criteria voldoen. Als een patiënt wordt uitgesloten van het onderzoek, zal de reden worden gedocumenteerd voor het onderzoeksdossier, evenals demografische basisgegevens, MRONJ-stadiëring, risicomedicatie, indicatie voor en gebruik van antiresorptieve en antiangiogene medicatie en het gebied van blootliggend bot.

RANDOMISERING

Een gestratificeerde permuted-block randomisatie zal worden gebruikt om patiënten aan behandeling toe te wijzen. Deze methode zorgt voor evenwichtige toewijzingen om ongeveer de vooraf ingestelde behandelingstoewijzingsverhouding van 1:1 te bereiken en vermijdt voorspelbaarheid van toekomstige toewijzingen. Er zullen strata worden geconstrueerd voor de prognostische variabelen van het initiële MRONJ-stadium (1,2,3) en antiresorptieve therapie (bisfosfonaat vs. denosumab/RANK-L-remmer). Binnen elke strata zullen blokgroottes van 2 en 4 worden gebruikt om patiënten te randomiseren naar PENTO + zorgstandaard of naar zorgstandaard met alleen placebo met randomisatie van de behandelingsvolgorde om te voldoen aan de 1:1 toewijzingsratio binnen elk blok.

Voor elke strata wordt een door de computer gegenereerde lijst met willekeurige toewijzingen opgesteld. De toewijzingsvolgorde wordt verborgen voor de onderzoeker die deelnemers inschrijft en beoordeelt in opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige, verzegelde en geniete enveloppen. Overeenkomstige enveloppen worden pas geopend nadat de ingeschreven deelnemers hebben ingevuld

GEGEVENSBEHEER EN ANALYSE

De belangrijkste analyse die van belang is, is de associatie tussen de behandelingsgroep en het blootliggende botgebied. De primaire analyse zal een variantieanalyse met herhaalde metingen (ANOVA) zijn met één factor binnen subject (tijd) en één factor tussen subject (behandeling) zal worden voltooid voor A = gebied op basis van Dap en Dsi en geometrische vorm van de laesie. Als de uitkomsten niet aan de aannames voldoen, worden niet-parametrische analogen gebruikt.

STEEKPROEFGROOTTE SCHATTING

alfa = 0,05, bèta = 0,10, verwacht uitvalpercentage = 30%

Er zal een gestratificeerde permuted-block randomisatie worden gebruikt om patiënten aan behandeling toe te wijzen. Intentie om te behandelen om alle proefpersonen op te nemen als gerandomiseerd voor behandeling (gedetailleerd op pagina 3 van de aanvraag). Als een patiënt uitvalt of wordt teruggetrokken vóór het eindpunt van de behandeling van 12 maanden, wordt de laatste observatie overgedragen (LOCF) opgenomen in de analyse. Bovendien zullen patiënten "zoals behandeld" (patiënt kreeg onjuiste behandeling) of "als protocol" (exclusief uitval of terugtrekking van patiënten) worden geanalyseerd om de effectiviteit van de behandeling te evalueren. Om een ​​relatieve verandering in de primaire uitkomst ≥20% met de bovenstaande parameters te detecteren, is een minimale steekproef van 44 patiënten in elke onderzoeksarm vereist (totaal n=88).

De onderzoekers waren van mening dat een verbetering van ≥20% door de interventiegroep in vergelijking met de controlegroep in verminderde botblootstelling klinisch significant was. Er bestaat in de huidige literatuur geen consensus over een klinisch significant verschil tussen de controlearm en de behandelarm. Als de studie echter wordt aangedreven voor de verwachte resultaten op basis van de huidige literatuur, zou een verschil van 50% tussen armen slechts 7 patiënten per arm vereisen. Daarom zijn de onderzoekers van mening dat de studie wordt overweldigd om ervoor te zorgen dat de statistische analyse significant blijft als het vermoedelijke succes van het PENTO-regime niet waar is.

STOP REGELS

Omdat dit een experimenteel gebruik van pentoxifylline is en de voordelen van PENTO bij MRONJ momenteel niet zijn vastgesteld, zullen tussentijdse analyses (p=0,001) worden uitgevoerd na 3 en 6 maanden. Als het onderzoek wordt stopgezet na een tussentijdse analyse op bewezen voordeel, wordt het onderzoek omgezet in een open onderzoek en worden de patiënten gevolgd gedurende de gehele behandelperiode van 12 maanden, of totdat ze volledige mucosale dekking hebben bereikt.

Criteria voor terugtrekking van de patiënt uit het onderzoek zijn onder meer:

• Een ernstige bijwerking gerelateerd aan de proefmedicatie.
• Patiënt wordt zwanger.
• Elke relevante verslechtering van de gezondheid van de proefpersoon (AE's, vitale functies, ECG, laboratoriumparameters).
• Klinisch relevante verandering in vitale functies bij technische storing

TOEZICHTVERANTWOORDELIJKHEDEN

Het toezicht op het proces wordt verzorgd door de hoofdonderzoeker (PI) Dr. Dillon en mede-onderzoekers (Co-I) Dr. Ruggiero, Dr. Morlandt en Dr. Ward.

TOEZICHTSPROCEDURES

Drs. Dillon, Ruggiero, Morlandt en Ward verzekeren dat geïnformeerde toestemming wordt verkregen voorafgaand aan het uitvoeren van onderzoeksprocedures, dat alle proefpersonen voldoen aan de geschiktheidscriteria en dat het onderzoek wordt uitgevoerd volgens het door de IRB goedgekeurde onderzoeksplan. Geblindeerde onderzoeksgegevens zijn te allen tijde toegankelijk voor de PI en mede-onderzoekers om te beoordelen. Alle vier de onderzoekers zullen elk kwartaal het studiegedrag beoordelen, inclusief opbouw, uitval en protocolafwijkingen. Bovendien zullen de onderzoekers bijwerkingen (AE's) individueel real-time en geaggregeerd maandelijks beoordelen. Ten slotte zullen de onderzoekers ernstige bijwerkingen (SAE's), dosisbeperkende toxiciteiten en andere specifieke interventiecomplicaties in realtime beoordelen. De PI zorgt ervoor dat alle protocolafwijkingen, AE's en SAE's worden gerapporteerd aan de FDA, DSMB en IRB volgens de toepasselijke wettelijke vereisten.

VERZAMELEN EN RAPPORTEREN VAN SAE's EN AE's

Voor dit onderzoek worden de volgende standaard LR-definities gebruikt:

Bijwerking (AE): Elk ongunstig en onbedoeld teken (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een medische behandeling of procedure, ongeacht of het wordt beschouwd als gerelateerd aan de medische behandeling of procedure.

Ernstig ongewenst voorval: elke AE die resulteert in een van de volgende uitkomsten:

• Dood
• Levensbedreigend
• Gebeurtenis die ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist
• Aanhoudende of aanzienlijke handicap/onbekwaamheid

AE's worden ingedeeld volgens de volgende schaal:

• Mild: een ervaring die van voorbijgaande aard is en geen speciale behandeling of interventie vereist.
• Matig: een ervaring die wordt verlicht met eenvoudige therapeutische behandelingen.
• Ernstig: een ervaring die therapeutische interventie vereist. De ervaring onderbreekt de gebruikelijke dagelijkse activiteiten.

De studie gebruikt de volgende AE-attributieschaal:

• Niet gerelateerd: de AE ​​is duidelijk niet gerelateerd aan het onderzoek
• Mogelijk gerelateerd: een gebeurtenis die een redelijke tijdsvolgorde volgt vanaf het begin van de studieprocedures, maar die gemakkelijk veroorzaakt kan zijn door een aantal andere factoren.
• Verwant: De AE is duidelijk gerelateerd aan de studieprocedures.

SAE's en specifieke procedure-gerelateerde AE's worden binnen 24 uur gerapporteerd aan de University of Washington IRB en DSMB. Bovendien worden alle AE's gerapporteerd volgens de IRB AE-rapportagerichtlijnen van de University of Washington.

BEHEER VAN RISICO'S VOOR ONDERWERPEN

Verwachte bijwerkingen geassocieerd met pentoxifylline en tocoferol zijn onder meer: ​​duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid, braken, indigestie, blozen, angina, hartkloppingen, overgevoeligheid, jeuk, huiduitslag, netelroos, bloeding, hallucinaties, aritmieën, aseptische meningitis

AE Beheer

Als zich in de loop van dit onderzoek onverwachte problemen voordoen met betrekking tot het onderzoek die risico's voor proefpersonen of anderen met zich meebrengen (inclusief SAE's), zullen deze worden gerapporteerd aan de IRB in overeenstemming met de protocollen van de Human Subjects Division (HSD) van de University of Washington en de DSMB. Ongewenste bijwerkingen die niet ernstig maar wel opmerkelijk zijn en die risico's voor proefpersonen kunnen inhouden, zullen worden samengevat in verhalende of andere vorm en worden voorgelegd aan de IRB en DSMB op het moment van doorlopende beoordeling.

DATA VEILIGHEID EN MONITORING (DSMB) ANALYSE PLAN

De Analyse voor veiligheid (AE's) wordt uitgevoerd op minimaal 3 en 6 maanden. Afhankelijk van de aanwerving zal de veiligheidsanalyse echter als volgt zijn wanneer:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 patiënten hebben 3 maanden follow-up voltooid.

Criteria voor het terugtrekken van de patiënt zijn onder meer:

• Een ernstige bijwerking gerelateerd aan de proefmedicatie.
• Patiënt wordt zwanger.
• Elke relevante verslechtering van de gezondheid van de proefpersoon (AE's, vitale functies, ECG, laboratoriumparameters).
• Klinisch relevante verandering in vitale functies als technische storing kan worden uitgesloten en resultaat wordt bevestigd door ten minste 1 extra meting.

PLAN VOOR GEGEVENSBEHEER

Naleving van regelgevingsdocumenten en nauwkeurigheid en volledigheid van studiegegevens zal worden gehandhaafd via een intern kwaliteitsborgingsproces van het onderzoeksteam.

De vertrouwelijkheid gedurende het onderzoek wordt gehandhaafd door de eerder beschreven studiespecifieke vertrouwelijkheidsprocedures. GEGEVENS worden geanonimiseerd opgeslagen in een REDCap-database die met een wachtwoord is beveiligd en alleen toegankelijk is voor studieleden.

GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING/ETHISCHE OVERWEGINGEN

De kwaliteit en integriteit van het onderzoek zullen worden gewaarborgd door middel van gegevensveiligheidsbewaking en geïnformeerde toestemming van de patiënt voor deelname. Inschrijving zal worden gedaan door de studiecoördinator op elke locatie, niet door de deelnemende chirurg. Naast de UW-studiecoördinator zijn de andere coördinatoren onderzoeksstudenten die deelnemen aan de proef. Het onderzoek zal onafhankelijk en onpartijdig zijn, en belangrijk onderzoekspersoneel dat direct betrokken is bij de patiëntenzorg zal blind zijn voor de behandeling. Geïnformeerde toestemmingen die van patiënten moeten worden verkregen, zullen het algemene doel van het onderzoek, alternatieven voor deelname en eventuele directe en indirecte risico's/voordelen van deelname vermelden. Alle patiëntenliteratuur en toestemmingen zullen worden geschreven op leesniveau van groep 8. De vertrouwelijkheid en anonimiteit van de onderzoeksrespondenten en de informatie over de gezondheid van patiënten zullen worden gerespecteerd. IRB-goedkeuringen zullen op alle onderzoekslocaties worden verkregen voordat met onderzoeksactiviteiten wordt begonnen. De individuele IRB's van de studielocatie zullen bepalen of het passend is om een ​​onderzoek met uitgebreide toegang na te streven