Pentoxifyllin und Tocopherol (PENTO) bei der Behandlung von medikamentenbedingter Osteonekrose des Kiefers (MRONJ)

HYPOTHESEN

HA: Bei Patienten mit MRONJ unterscheidet sich nach 12-monatiger Behandlung mit PENTO die Fläche des freigelegten Knochens in der PENTO-Gruppe von der Fläche des freigelegten Knochens in der Gruppe mit Standardtherapie.

H0: Bei Patienten mit MRONJ entspricht nach 12-monatiger Behandlung mit PENTO die Fläche des freigelegten Knochens in der PENTO-Gruppe der Fläche des freigelegten Knochens in der Gruppe mit Standardtherapie.

SPEZIFISCHE ZIELE

Um festzustellen, ob das PENTO-Schema zusätzlich zur Standardbehandlung für MRONJ den Bereich des freiliegenden Knochens im Vergleich zur Standardbehandlung allein signifikant reduziert. Der Behandlungsstandard ist definiert als die klinischen Leitlinien des AAOMS Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) von 2014.

1. Herausforderungen: Identifizierung von Patienten mit MRONJ Stadium 1, 2, 3, die mit der Therapie konform gehen und für die Nachsorge zur Verfügung stehen. Messung der größten Anterior-Posterior- und Superior-Inferior-Abmessungen zur Berechnung der Fläche. Gewährleistung der Patientensicherheit durch Zwischenanalysen und ein angemessenes Stoppprotokoll.
2. Ansatz: Die Prüfärzte werden Patienten mit MRONJ im Stadium 1, 2, 3 entweder mit PENTO als Ergänzung zur Standardbehandlung oder mit der Standardbehandlung allein mit Placebo behandeln.

Auswirkung: >6 Millionen Patienten in den USA sind für MRONJ gefährdet. Wenn die Behandlung von MRONJ nachweislich erfolgreich ist, würde die Studie eine nicht-operative Behandlungsoption für ein erfolgreiches Management von MRONJ mit dem Potenzial für eine signifikant verringerte Morbidität für den Patienten etablieren.

PROBE

Die Stichprobe wird aus der Patientenpopulation entnommen, die sich während des Aufnahmezeitraums der Studie in einem teilnehmenden Studienzentrum zur Behandlung von MRONJ vorstellt. Um in die Studie aufgenommen zu werden, muss ein Patient die unten aufgeführten Kriterien erfüllen. Wenn ein Patient von der Studie ausgeschlossen wird, wird der Grund für die Aufzeichnung der Studie dokumentiert, sowie grundlegende demografische Daten, MRONJ-Klassifizierung, Risikomedikation, Indikation und Anwendung von antiresorptiven und antiangiogenen Medikamenten und Bereich des freigelegten Knochens werden erfasst.

RANDOMISIERUNG

Eine stratifizierte permutierte Block-Randomisierung wird verwendet, um Patienten einer Behandlung zuzuweisen. Dieses Verfahren stellt ausgewogene Zuweisungen sicher, um ungefähr das voreingestellte Behandlungszuweisungsverhältnis von 1:1 zu erreichen, und vermeidet die Vorhersagbarkeit zukünftiger Zuweisungen. Strata werden für die prognostischen Variablen des anfänglichen MRONJ-Stadiums (1,2,3) und der antiresorptiven Therapie (Bisphosphonat vs. Denosumab/RANK-L-Inhibitor) konstruiert. Innerhalb jeder Schicht werden Blockgrößen von 2 und 4 verwendet, um Patienten auf PENTO + Standardbehandlung oder auf Standardbehandlung mit Placebo allein mit Randomisierung der Behandlungssequenz zu randomisieren, um das Zuteilungsverhältnis von 1:1 innerhalb jedes Blocks zu erfüllen.

Für jede Schicht wird eine computergenerierte Liste zufälliger Zuordnungen erstellt. Die Zuordnungsreihenfolge wird vor dem Forscher, der die Teilnehmer einschreibt und bewertet, in fortlaufend nummerierten, undurchsichtigen, versiegelten und gehefteten Umschlägen verborgen. Entsprechende Umschläge werden erst geöffnet, nachdem die eingeschriebenen Teilnehmer vollständig sind

DATENVERWALTUNG UND -ANALYSE

Die primäre interessierende Analyse ist der Zusammenhang zwischen der Behandlungsgruppe und dem freigelegten Knochenbereich. Die primäre Analyse wird eine Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA) mit einem Faktor innerhalb des Subjekts (Zeit) und einem Faktor zwischen Subjekt (Behandlung) sein, der für A = Fläche basierend auf Dap und Dsi und der geometrischen Form der Läsion durchgeführt wird. Wenn die Ergebnisse die Annahmen nicht erfüllen, werden nichtparametrische Analoga verwendet.

PROBENUMFANG SCHÄTZUNG

Alpha = 0,05, Beta = 0,10, erwartete Drop-out-Rate = 30 %

Eine stratifizierte Permuted-Block-Randomisierung wird verwendet, um Patienten einer Behandlung zuzuweisen. Behandlungsabsicht, um alle Probanden als randomisiert in die Behandlung einzubeziehen (ausführlich auf Seite 3 des Antrags). Wenn ein Patient vor dem Endpunkt der 12-monatigen Behandlung aus der Behandlung ausscheidet oder zurückgezogen wird, wird die letzte vorgetragene Beobachtung (LOCF) in die Analyse aufgenommen. Darüber hinaus werden Patienten „wie behandelt“ (Patient wurde falsch behandelt) oder „wie im Protokoll“ (ohne Patientenabbruch oder -abbruch) analysiert, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten. Um eine relative Änderung des primären Endpunkts von ≥ 20 % mit den oben genannten Parametern zu erkennen, ist eine Mindeststichprobe von 44 Patienten in jedem Studienarm erforderlich (insgesamt n = 88).

Die Prüfärzte erachteten eine Verbesserung von ≥ 20 % durch die Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe bei der verringerten Knochenexposition als klinisch signifikant. In der aktuellen Literatur besteht kein Konsens über einen klinisch signifikanten Unterschied zwischen dem Kontroll- und dem Behandlungsarm. Wenn die Studie jedoch für die erwarteten Ergebnisse basierend auf der aktuellen Literatur ausgelegt ist, würde ein Unterschied von 50 % zwischen den Armen nur 7 Patienten pro Arm erfordern. Daher glauben die Forscher, dass die Studie zu stark ist, um sicherzustellen, dass die statistische Analyse signifikant bleibt, wenn der vermutete Erfolg des PENTO-Regimes nicht zutrifft.

STOPPREGELN

Da es sich um eine Prüfanwendung von Pentoxifyllin handelt und der Nutzen von PENTO bei MRONJ derzeit nicht nachgewiesen ist, werden Zwischenanalysen (p = 0,001) nach 3 und 6 Monaten durchgeführt. Wenn die Studie nach einer Zwischenanalyse zum Nachweis des Nutzens abgebrochen wird, wird die Studie in eine offene Studie umgewandelt und die Patienten werden über den gesamten 12-monatigen Behandlungszeitraum oder bis zum Erreichen einer vollständigen Schleimhautbedeckung nachbeobachtet.

Zu den Kriterien für den Austritt eines Patienten aus der Studie gehören:

• Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit der Studienmedikation.
• Die Patientin wird schwanger.
• Jede relevante Verschlechterung des Gesundheitszustands des Probanden (UEs, Vitalfunktionen, EKG, Laborparameter).
• Klinisch relevante Veränderung der Vitalfunktionen bei technischem Versagen

VERANTWORTLICHKEITEN FÜR DIE AUFSICHT

Die Aufsicht über die Studie liegt beim Hauptprüfarzt (PI) Dr. Dillon und den Co-Prüfärzten (Co-I) Dr. Ruggiero, Dr. Morlandt und Dr. Ward.

ÜBERWACHUNGSVERFAHREN

Dr. Dillon, Ruggiero, Morlandt und Ward versichern, dass vor der Durchführung von Forschungsverfahren eine informierte Zustimmung eingeholt wird, dass alle Probanden die Zulassungskriterien erfüllen und dass die Studie gemäß dem vom IRB genehmigten Forschungsplan durchgeführt wird. Die Daten der verblindeten Studie sind für den PI und die Co-Forscher jederzeit zur Überprüfung zugänglich. Alle vier Prüfärzte werden die Durchführung der Studie vierteljährlich überprüfen, einschließlich Ansammlung, Abbruch und Protokollabweichungen. Darüber hinaus werden die Ermittler unerwünschte Ereignisse (AEs) einzeln in Echtzeit und insgesamt auf monatlicher Basis überprüfen. Schließlich werden die Ermittler schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), dosislimitierende Toxizitäten und alle anderen spezifischen Interventionskomplikationen in Echtzeit überprüfen. Der PI stellt sicher, dass alle Protokollabweichungen, UEs und SAEs gemäß den geltenden regulatorischen Anforderungen an die FDA, DSMB und IRB gemeldet werden.

ERFASSUNG UND MELDUNG VON SUE UND UE

Für diese Studie werden die folgenden Standard-AE-Definitionen verwendet:

Unerwünschtes Ereignis (AE): Jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptoms oder einer Krankheit, die zeitlich mit der Anwendung einer medizinischen Behandlung oder eines medizinischen Verfahrens verbunden ist, unabhängig davon, ob es als mit der medizinischen Behandlung oder dem medizinischen Verfahren zusammenhängend angesehen wird.

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis: Jedes UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führt:

• Tod
• Lebensgefährlich
• Ereignis, das einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erfordert
• Anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit

UE werden nach folgender Skala eingeteilt:

• Leicht: Eine Erfahrung, die vorübergehend ist und keine besondere Behandlung oder Intervention erfordert.
• Mäßig: Eine Erfahrung, die durch einfache therapeutische Behandlungen gelindert wird.
• Schwerwiegend: Eine Erfahrung, die eine therapeutische Intervention erfordert. Die Erfahrung unterbricht die üblichen täglichen Aktivitäten.

Die Studie verwendet die folgende AE-Attributionsskala:

• Nicht im Zusammenhang: Das UE steht eindeutig in keinem Zusammenhang mit der Studie
• Möglicherweise verwandt: Ein Ereignis, das einer vernünftigen zeitlichen Abfolge von der Einleitung des Studienverfahrens folgt, das jedoch leicht durch eine Reihe anderer Faktoren verursacht worden sein könnte.
• Verwandt: Das AE steht in eindeutigem Zusammenhang mit den Studienverfahren.

SUE und spezifische verfahrensassoziierte UE werden dem IRB und DSMB der University of Washington innerhalb von 24 Stunden gemeldet. Darüber hinaus werden alle UE gemäß den IRB-Berichtsrichtlinien der University of Washington zu UE gemeldet.

MANAGEMENT VON RISIKEN FÜR SUBJEKTE

Zu den erwarteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Pentoxifyllin und Tocopherol gehören: Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Hitzewallungen, Angina pectoris, Herzklopfen, Überempfindlichkeit, Juckreiz, Hautausschlag, Nesselsucht, Blutungen, Halluzinationen, Arrhythmien, aseptische Meningitis

AE-Verwaltung

Wenn im Verlauf dieser Studie unvorhergesehene Probleme im Zusammenhang mit der Forschung auftreten, die Risiken für Probanden oder andere beinhalten (einschließlich SAE), werden diese dem IRB gemäß den Protokollen der Human Subjects Division (HSD) der University of Washington und dem DSMB gemeldet. UEs, die nicht schwerwiegend, aber bemerkenswert sind und Risiken für Probanden beinhalten könnten, werden in einem narrativen oder anderen Format zusammengefasst und dem IRB und dem DSMB zum Zeitpunkt der fortlaufenden Überprüfung vorgelegt.

ANALYSEPLAN FÜR DATENSICHERHEIT UND -ÜBERWACHUNG (DSMB).

Die Sicherheitsanalyse (AEs) wird nach mindestens 3 und 6 Monaten durchgeführt. Je nach Rekrutierung wird die Sicherheitsanalyse jedoch wie folgt aussehen, wenn:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 Patienten haben die 3-monatige Nachbeobachtung abgeschlossen.

Zu den Entzugskriterien für Patienten gehören:

• Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit der Studienmedikation.
• Die Patientin wird schwanger.
• Jede relevante Verschlechterung des Gesundheitszustands des Probanden (UEs, Vitalfunktionen, EKG, Laborparameter).
• Klinisch relevante Veränderung der Vitalfunktionen, wenn technisches Versagen ausgeschlossen werden kann und Ergebnis durch mindestens 1 zusätzliche Messung bestätigt wird.

PLAN FÜR DIE DATENVERWALTUNG

Die Einhaltung der regulatorischen Dokumente und die Genauigkeit und Vollständigkeit der Studiendaten werden durch einen internen Qualitätssicherungsprozess des Studienteams aufrechterhalten.

Die Vertraulichkeit während der gesamten Studie wird durch die zuvor beschriebenen studienspezifischen Vertraulichkeitsverfahren gewahrt. DATEN werden anonymisiert in einer REDCap-Datenbank gespeichert, die passwortgeschützt und nur für Studienmitglieder zugänglich ist.

INFORMIERTE EINWILLIGUNG/ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

Qualität und Integrität der Forschung werden durch die Überwachung der Datensicherheit und die Einwilligung der Patienten zur Teilnahme sichergestellt. Die Registrierung erfolgt durch den Studienkoordinator an jedem Standort, nicht durch den teilnehmenden Chirurgen. Abgesehen vom UW-Studienkoordinator werden die anderen Koordinatoren Forschungsstudenten sein, die an der Studie teilnehmen. Die Forschung wird unabhängig und unparteiisch sein, und wichtiges Studienpersonal, das direkt an der Patientenversorgung beteiligt ist, wird gegenüber der Behandlung verblindet. Die von den Patienten einzuholenden Einwilligungserklärungen geben den allgemeinen Zweck der Studie, Alternativen zur Teilnahme und alle direkten und indirekten Risiken/Nutzen der Teilnahme an. Alle Patientenliteratur und Einwilligungen werden auf einem Leseniveau der 8. Klasse geschrieben. Die Vertraulichkeit und Anonymität der Befragten und der Gesundheitsinformationen der Patienten werden respektiert. IRB-Genehmigungen werden an allen Studienstandorten eingeholt, bevor mit Forschungsaktivitäten begonnen wird. Die IRBs der einzelnen Studienstandorte entscheiden, ob es angemessen ist, eine Untersuchung mit erweitertem Zugang durchzuführen