己酮可可碱和生育酚 (PENTO) 治疗药物相关的颌骨坏死 (MRONJ)

假设

HA：在 MRONJ 患者中，经过 12 个月的 PENTO 治疗后，PENTO 组骨外露面积将不同于标准治疗组骨外露面积。

H0：在 MRONJ 患者中，经过 12 个月的 PENTO 治疗后，PENTO 组的暴露骨面积将等于标准治疗组的暴露骨面积。

具体目标

确定与单独的标准护理相比，除了 MRONJ 的标准护理治疗之外，PENTO 方案是否显着减少了暴露骨的面积。 护理标准定义为 2014 年 AAOMS 关于药物相关的颌骨骨坏死 (MRONJ) 立场文件的临床指南

1. 挑战：确定 1、2、3 期 MRONJ 患者，他们将接受治疗并可进行随访。 测量最大的前后尺寸和上下尺寸以计算面积。 通过中期分析和适当的停止方案确保患者安全。
2. 方法：研究人员将使用 PENTO 作为标准治疗的辅助治疗或标准治疗单独使用安慰剂治疗 1、2、3 期 MRONJ 患者。

影响：在美国，超过 600 万患者面临 MRONJ 的风险。 如果证明能够成功治疗 MRONJ，该试验将为成功管理 MRONJ 建立一种非手术治疗选择，并有可能显着降低患者的发病率。

样本

样本将来自在试验登记期间出现在参与试验地点以管理 MRONJ 的患者群体。 要纳入试验，患者必须符合下列标准。 如果患者被排除在试验之外，将记录原因以供研究记录以及基本人口统计数据、MRONJ 分期、风险药物、抗再吸收和抗血管生成药物的适应症和使用以及暴露骨的区域将被收集。

随机化

分层置换块随机化将用于分配患者接受治疗。 该方法确保均衡分配，以达到大约 1:1 的预设治疗分配比例，并避免未来分配的可预测性。 将针对初始 MRONJ 分期 (1,2,3) 和抗吸收治疗（双膦酸盐与狄诺塞麦/RANK-L 抑制剂）的预后变量构建分层。 在每个层中，将使用 2 和 4 的块大小将患者随机分配到 PENTO + 护理标准或仅使用安慰剂的护理标准，并随机化治疗顺序以满足每个块内 1:1 的分配比例。

将为每个阶层准备一份计算机生成的随机分配列表。 分配顺序将对研究人员隐藏，研究人员在按顺序编号、不透明、密封和装订的信封中招募和评估参与者。 对应的信封只有在报名参加者完成后才会被打开

数据管理和分析

感兴趣的主要分析是治疗组和骨暴露区域之间的关联。 主要分析将是重复测量方差分析 (ANOVA)，其中一个是受试者内（时间）因素，一个是受试者间（治疗）因素，A = 基于 Dap 和 Dsi 的面积以及病变的几何形状。 如果结果不符合假设，则将使用非参数类似物。

样本量估计

alpha = 0.05, beta = 0.10, 预期辍学率 = 30%

分层置换块随机化将用于分配患者接受治疗。 治疗意向包括随机接受治疗的所有受试者（详见申请第 3 页）。 如果患者在 12 个月的治疗终点之前退出或退出，则最后一次观察结转 (LOCF) 将包括在分析中。 此外，将分析“按治疗”（患者接受了不正确的治疗）或“按方案”（不包括患者退出或退出）的患者，以评估治疗的有效性。 要使用上述参数检测主要结果的相对变化≥20%，每个研究组至少需要 44 名患者样本（总 n = 88）。

研究人员认为，与对照组相比，干预组在减少骨暴露方面改善 ≥ 20% 具有临床意义。 目前的文献没有就对照组和治疗组之间的临床显着差异达成共识。 但是，如果该研究的功效是基于当前文献的预期结果，那么每组 50% 的差异只需要每组 7 名患者。 因此，研究人员认为，如果怀疑 PENTO 方案的成功不是真的，该研究将无法确保统计分析仍然具有重要意义。

停止规则

由于这是己酮可可碱的研究性使用，目前尚未确定 PENTO 在 MRONJ 中的益处，因此将在 3 个月和 6 个月时进行中期分析 (p=.001)。 如果试验在中期分析证实获益后停止，试验将转为开放试验，患者将在整个 12 个月的治疗期间接受随访，或直至达到完全粘膜覆盖。

患者退出研究标准包括：

• 与试验药物相关的严重不良事件。
• 患者怀孕。
• 受试者健康状况的任何相关恶化（不良事件、生命体征、心电图、实验室参数）。
• 如果技术失败，生命体征的临床相关变化

监督责任

试验的监督由首席研究员 (PI) Dr. Dillon 和合作研究员 (Co-I) Dr. Ruggiero、Dr. Morlandt 和 Dr. Ward 提供。

监控程序

博士。 Dillon、Ruggiero、Morlandt 和 Ward 确保在执行任何研究程序之前获得知情同意，所有受试者都符合资格标准，并且研究是根据 IRB 批准的研究计划进行的。 PI 和合作研究人员随时可以访问盲法研究数据以供审查。 所有四名研究人员将每季度审查研究行为，包括应计、退出和方案偏差。 此外，研究人员将每月实时和汇总地审查不良事件 (AE)。 最后，研究人员将实时审查严重不良事件 (SAE)、剂量限制性毒性和任何其他特定干预并发症。 PI 确保根据适用的监管要求向 FDA、DSMB 和 IRB 报告所有方案偏差、AE 和 SAE。

SAE 和 AE 的收集和报告

对于本研究，使用以下标准 AE 定义：

不良事件 (AE)：与使用药物治疗或程序暂时相关的任何不利和意外的体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论它是否被认为与药物治疗或程序有关。

严重不良事件：导致以下任何结果的任何 AE：

• 死亡
• 危及生命
• 需要住院治疗或延长现有住院治疗的事件
• 持续或严重的残疾/无能力

AE 根据以下等级分级：

• 轻度：一种短暂的体验，不需要特殊治疗或干预。
• 中度：通过简单的治疗可以缓解的体验。
• 严重：需要治疗干预的体验。 这种体验打断了日常活动。

该研究使用以下 AE 归因量表：

• 不相关：AE 显然与研究无关
• 可能相关：从研究程序开始遵循合理时间顺序的事件，但很容易由许多其他因素产生。
• 相关：AE 显然与研究程序相关。

SAE 和特定程序相关的 AE 在 24 小时内报告给华盛顿大学 IRB 和 DSMB。 此外，所有 AE 均根据华盛顿大学 IRB AE 报告指南进行报告。

受试者风险管理

与己酮可可碱和生育酚相关的预期 AE 包括：头晕、头痛、恶心、呕吐、消化不良、潮红、心绞痛、心悸、过敏、瘙痒、皮疹、荨麻疹、出血、幻觉、心律失常、无菌性脑膜炎

不良事件管理

如果在本研究过程中发生任何涉及受试者或其他人风险的研究意外问题（包括严重不良事件），这些问题将根据华盛顿大学人类受试者部 (HSD) 协议和 DSMB 报告给 IRB。 不严重但显着且可能涉及受试者风险的 AE 将以叙述或其他格式进行总结，并在继续审查时提交给 IRB 和 DSMB。

数据安全和监控 (DSMB) 分析计划

安全性分析 (AE) 将至少在 3 个月和 6 个月内进行。 但是，根据招聘情况，在以下情况下，安全分析如下：

10、20、30、40、60、80、100名患者完成了3个月的随访。

患者退出标准包括：

• 与试验药物相关的严重不良事件。
• 患者怀孕。
• 受试者健康状况的任何相关恶化（不良事件、生命体征、心电图、实验室参数）。
• 如果可以排除技术故障并且结果通过至少 1 次额外测量确认，则生命体征的临床相关变化。

数据管理计划

监管文件的合规性和研究数据的准确性和完整性将通过内部研究团队质量保证流程来维护。

整个试验的保密性由先前描述的特定于研究的保密程序维护。 数据将以去识别化的形式存储在 REDCap 数据库中，该数据库将受密码保护并且只能由研究成员访问。

知情同意/伦理考虑

研究的质量和完整性将通过数据安全监控和知情的患者参与同意来确保。 登记将由每个地点的研究协调员而不是参与的外科医生完成。 除了 UW 研究协调员外，其他协调员将是参与试验的研究生。 研究将是独立和公正的，直接参与患者护理的主要研究人员将对治疗不知情。 从患者那里获得的知情同意书将说明研究的总体目的、参与的替代方案以及参与的任何直接和间接风险/收益。 所有患者文献和同意书将以 8 年级阅读水平编写。 研究受访者和患者健康信息的机密性和匿名性将得到尊重。 在开始任何研究活动之前，将在所有研究地点获得 IRB 批准。 各个研究中心的 IRB 将确定是否适合进行扩展访问研究