Pentoxifyllin og tocopherol (PENTO) i behandling af medicinrelateret osteonekrose i kæben (MRONJ)

HYPOTESER

HA: Blandt patienter med MRONJ, efter 12 måneders behandling med PENTO, vil arealet af eksponeret knogle i PENTO-gruppen være anderledes end området med blotlagt knogle i standardterapigruppen.

H0: Blandt patienter med MRONJ vil arealet af eksponeret knogle i PENTO-gruppen efter 12 måneders behandling med PENTO svare til arealet af eksponeret knogle i standardterapigruppen.

SPECIFIKKE MÅL

For at afgøre, om PENTO-kuren ud over standardbehandlingen for MRONJ reducerer arealet af blotlagte knogler signifikant sammenlignet med standardbehandling alene. Standard for pleje er defineret som de kliniske retningslinjer i 2014 AAOMS-positionspapiret om medicinrelateret osteonekrose i kæben (MRONJ)

1. Udfordringer: Identifikation af patienter med Stage 1, 2, 3 MRONJ, som vil være i overensstemmelse med terapien og tilgængelige for opfølgning. Måling af største anterior-posteriore og superior-inferior dimensioner for at beregne areal. Sikring af patientsikkerhed med interimanalyser og en passende stopprotokol.
2. Fremgangsmåde: Efterforskerne vil behandle patienter med trin 1, 2, 3 MRONJ med enten PENTO som et supplement til standardbehandlingen eller standardbehandling alene med placebo.

Virkning: >6 millioner patienter i USA er i risiko for MRONJ. Hvis det er bevist, at det med succes behandler MRONJ, vil forsøget etablere en ikke-operativ behandlingsmulighed for vellykket behandling af MRONJ med potentiale for signifikant nedsat morbiditet for patienten.

PRØVE

Prøven vil blive udledt fra populationen af ​​patienter, der præsenterer sig for et deltagende forsøgssted til håndtering af MRONJ under forsøgets tilmeldingsperiode. For at blive inkluderet i forsøget skal en patient opfylde nedenstående kriterier. Hvis en patient udelukkes fra forsøget, vil årsagen blive dokumenteret for undersøgelsens journal, ligesom grundlæggende demografiske data, MRONJ-stadieinddeling, risikomedicin, indikation for og brug af antiresorptive og antiangiogene lægemidler og område med eksponeret knogle vil blive indsamlet.

RANDOMISERING

En stratificeret permuteret-blok-randomisering vil blive brugt til at allokere patienter til behandling. Denne metode sikrer balancerede tildelinger for at opnå omtrent det forudindstillede behandlingstildelingsforhold på 1:1 og undgår forudsigelighed af fremtidige tildelinger. Strata vil blive konstrueret for de prognostiske variabler for initialt MRONJ-stadium (1,2,3) og antiresorptiv terapi (bisphosphonat vs. denosumab/RANK-L-hæmmer). Inden for hvert strata vil blokstørrelser på 2 og 4 blive brugt til at randomisere patienter til PENTO + standardbehandling eller til standardbehandling med placebo alene med randomisering af behandlingssekvens for at opfylde 1:1 allokeringsforholdet inden for hver blok.

En computergenereret liste over tilfældige tildelinger vil blive udarbejdet for hvert strata. Tildelingssekvensen vil blive skjult for forskeren, der tilmelder og vurderer deltagere i sekventielt nummererede, uigennemsigtige, forseglede og hæftede konvolutter. Tilsvarende kuverter åbnes først, når de tilmeldte deltagere er færdige

DATASTYRING OG ANALYSE

Den primære analyse af interesse er sammenhængen mellem behandlingsgruppe og område med eksponeret knogle. Den primære analyse vil være en variansanalyse med gentagne mål (ANOVA) med en inden for emnet (tids) faktor og en mellem individ (behandling) faktor vil blive afsluttet for A = område baseret på Dap og Dsi og geometriske form af læsionen. Hvis resultaterne ikke opfylder antagelserne, vil ikke-parametriske analoger blive brugt.

PRØVE STØRRELSE ESTIMAT

alfa = 0,05, beta = 0,10, Forventet frafaldsrate = 30 %

En stratificeret permuteret-blok randomisering vil blive brugt til at allokere patienter til behandling. Intention om at behandle skal inkludere alle forsøgspersoner som randomiseret til behandling (detaljeret på side 3 i ansøgningen). Hvis en patient falder fra eller seponeres inden 12-måneders behandlingsendepunkt, vil den sidste observation, der blev overført (LOCF) inkluderes i analysen. Derudover vil patienter "som behandlet" (patienten modtog forkert behandling) eller "som protokol" (inkluderer ikke patientfrafald eller seponeringer) blive analyseret for at evaluere effektiviteten af ​​behandlingen. For at påvise en relativ ændring i primært resultat ≥20 % med ovenstående parametre kræves en minimumsprøve på 44 patienter i hver undersøgelsesarm (i alt n=88).

Efterforskerne vurderede, at en forbedring på ≥20 % af interventionsgruppen sammenlignet med kontrolgruppen i nedsat knogleeksponering for at være klinisk signifikant. Der er ingen konsensus i den aktuelle litteratur om en klinisk signifikant forskel mellem kontrol- og behandlingsarmene. Men hvis undersøgelsen er baseret på de forventede resultater baseret på den aktuelle litteratur, ville en forskel på 50 % mellem armene kun kræve 7 patienter pr. arm. Derfor mener efterforskerne, at undersøgelsen er overmandet for at sikre, at den statistiske analyse forbliver signifikant, hvis den formodede succes med PENTO-kuren ikke er sand.

STOP REGLER

Da dette er en undersøgelsesbrug af pentoxifyllin, og fordelene ved PENTO i MRONJ ikke på nuværende tidspunkt er fastslået, vil interimsanalyser (p=.001) blive udført efter 3 og 6 måneder. Hvis forsøget stoppes efter en foreløbig analyse for påvist nytte, vil forsøget blive konverteret til et åbent forsøg, og patienterne vil blive fulgt i hele 12 måneders behandlingsperiode, eller indtil de opnår fuldstændig slimhindedækning.

Patienttilbagetrækning fra undersøgelseskriterier omfatter:

• En alvorlig bivirkning relateret til forsøgsmedicinen.
• Patienten bliver gravid.
• Enhver relevant forringelse af patientens helbred (AE'er, vitale tegn, EKG, laboratorieparametre).
• Klinisk relevant ændring i vitale tegn ved teknisk fejl

TILSYNSANSVAR

Tilsyn med forsøget varetages af hovedforsker (PI) Dr. Dillon og co-investigatorer (Co-I) Dr. Ruggiero, Dr. Morlandt og Dr. Ward.

OVERVÅGNINGSPROCEDURER

Drs. Dillon, Ruggiero, Morlandt og Ward forsikrer, at der opnås informeret samtykke, før der udføres forskningsprocedurer, at alle forsøgspersoner opfylder berettigelseskriterierne, og at undersøgelsen udføres i henhold til den IRB-godkendte forskningsplan. Blindede undersøgelsesdata er til enhver tid tilgængelige for PI og co-investigatorer at gennemgå. Alle fire efterforskere vil gennemgå undersøgelsens adfærd, herunder periodisering, frafald og protokolafvigelser på kvartalsbasis. Derudover vil efterforskerne gennemgå uønskede hændelser (AE'er) individuelt i realtid og samlet på månedsbasis. Til sidst vil efterforskerne gennemgå alvorlige bivirkninger (SAE), dosisbegrænsende toksiciteter og eventuelle andre specifikke interventionskomplikationer i realtid. PI'en sikrer, at alle protokolafvigelser, AE'er og SAE'er rapporteres til FDA, DSMB og IRB i henhold til de gældende lovkrav.

INDSAMLING OG RAPPORTERING AF SAE'er OG AE'er

Til denne undersøgelse anvendes følgende standard AE-definitioner:

Bivirkninger (AE): Ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (inklusive et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​en medicinsk behandling eller procedure, uanset om den anses for at være relateret til den medicinske behandling eller procedure.

Alvorlig bivirkning: Enhver AE, der resulterer i et af følgende udfald:

• Død
• Livstruende
• Hændelse, der kræver indlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse
• Vedvarende eller betydelig funktionsnedsættelse/inhabilitet

AE'er bedømmes efter følgende skala:

• Mild: En oplevelse, der er forbigående og ikke kræver særlig behandling eller intervention.
• Moderat: En oplevelse, der lindres med simple terapeutiske behandlinger.
• Alvorlig: En oplevelse, der kræver terapeutisk intervention. Oplevelsen afbryder sædvanlige daglige aktiviteter.

Undersøgelsen bruger følgende AE-tilskrivningsskala:

• Ikke relateret: AE er tydeligvis ikke relateret til undersøgelsen
• Muligvis relateret: En hændelse, der følger en rimelig tidsmæssig sekvens fra påbegyndelsen af ​​undersøgelsesprocedurer, men som let kunne være forårsaget af en række andre faktorer.
• Relateret: AE er klart relateret til undersøgelsesprocedurerne.

SAE'er og specifikke procedure-associerede AE'er rapporteres til University of Washington IRB og DSMB inden for 24 timer. Derudover rapporteres alle AE'er i henhold til University of Washingtons IRB AE-rapporteringsretningslinjer.

STYRING AF RISICI TIL EMNE

Forventede bivirkninger forbundet med Pentoxifylline og Tocopherol omfatter: Svimmelhed, hovedpine, kvalme, opkastning, fordøjelsesbesvær, rødmen, angina, hjertebanken, overfølsomhed, kløe, udslæt, nældefeber, blødning, hallucinationer, arytmier, aseptisk meningitis

AE Management

Hvis der opstår uforudsete problemer relateret til forskningen, der involverer risici for forsøgspersoner eller andre i løbet af denne undersøgelse (inklusive SAE'er), vil disse blive rapporteret til IRB i overensstemmelse med University of Washington Human Subjects Division (HSD) protokoller og DSMB. AE'er, der ikke er alvorlige, men som er bemærkelsesværdige og kan indebære risici for emner, vil blive opsummeret i narrativ eller andet format og indsendt til IRB og DSMB på tidspunktet for den fortsatte gennemgang.

DATASIKKERHED OG OVERVÅGNING (DSMB) ANALYSEPLAN

Analysen for sikkerhed (AE'er) vil blive udført efter minimum 3 og 6 måneder. Men afhængigt af rekruttering vil analysen af ​​sikkerhed være som følger, når:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 patienter har gennemført 3 måneders opfølgning.

Patienttilbagetrækningskriterier omfatter:

• En alvorlig bivirkning relateret til forsøgsmedicinen.
• Patienten bliver gravid.
• Enhver relevant forringelse af patientens helbred (AE'er, vitale tegn, EKG, laboratorieparametre).
• Klinisk relevant ændring i vitale tegn, hvis teknisk fejl kan udelukkes, og resultatet bekræftes af mindst 1 yderligere måling.

PLAN FOR DATASTYRING

Overholdelse af regulatoriske dokumenter og undersøgelsesdatas nøjagtighed og fuldstændighed vil blive opretholdt gennem en intern kvalitetssikringsproces for undersøgelsesteamet.

Fortrolighed gennem hele forsøget opretholdes af de tidligere beskrevne undersøgelsesspecifikke fortrolighedsprocedurer. DATA vil blive gemt som de-identificeret på en REDCap-database, som vil være adgangskodebeskyttet og kun tilgængelig for undersøgelsesmedlemmer.

INFORMERET SAMTYKKE/ETISKE OVERVEJELSER

Forskningens kvalitet og integritet vil blive sikret gennem datasikkerhedsovervågning og informeret patientsamtykke til deltagelse. Tilmelding vil blive foretaget af studiekoordinatoren på hvert sted, ikke den deltagende kirurg. Ud over UW-studiekoordinatoren vil de andre koordinatorer være forskningsstuderende, der deltager i forsøget. Forskningen vil være uafhængig og upartisk, og nøglestudiepersonale, der er direkte involveret i patientbehandling, vil blive blindet for behandlingen. Informeret samtykke, der skal indhentes fra patienter, vil angive det overordnede formål med undersøgelsen, alternativer til deltagelse og eventuelle direkte og indirekte risici/fordele ved deltagelse. Al patientlitteratur og samtykker vil blive skrevet på 8. klasses læseniveau. Fortroligheden og anonymiteten af ​​forskningsrespondenterne og patientens helbredsoplysninger vil blive respekteret. IRB-godkendelser vil blive opnået på alle undersøgelsessteder, inden der påbegyndes nogen forskningsaktiviteter. Det enkelte studiesteds IRB'er vil afgøre, om det er hensigtsmæssigt at forfølge en udvidet adgangsundersøgelse