Pentoksyfilina i tokoferol (PENTO) w leczeniu polekowej martwicy kości szczęki (MRONJ)

HIPOTEZY

HA: U pacjentów z MRONJ po 12 miesiącach leczenia PENTO powierzchnia odsłoniętej kości w grupie PENTO będzie inna niż powierzchnia odsłoniętej kości w grupie terapii standardowej.

H0: Wśród pacjentów z MRONJ, po 12 miesiącach leczenia PENTO, powierzchnia odsłoniętej kości w grupie PENTO będzie równa powierzchni odsłoniętej kości w grupie standardowej terapii.

SZCZEGÓLNE CELE

Określenie, czy schemat PENTO jako dodatek do standardowego leczenia MRONJ istotnie zmniejsza obszar odsłoniętej kości w porównaniu z samym standardowym postępowaniem. Standard opieki jest zdefiniowany jako wytyczne kliniczne zawarte w stanowisku AAOMS z 2014 r. w sprawie martwicy kości szczęki związanej z lekami (MRONJ)

1. Wyzwania: Identyfikacja pacjentów z MRONJ w stadium 1, 2, 3, którzy będą przestrzegać terapii i będą dostępni do obserwacji. Pomiar największych wymiarów przednio-tylnych i górno-dolnych w celu obliczenia powierzchni. Zapewnienie bezpieczeństwa pacjenta dzięki analizom pośrednim i odpowiedniemu protokołowi zatrzymania.
2. Podejście: Badacze będą leczyć pacjentów z MRONJ w stadium 1, 2, 3 za pomocą PENTO jako dodatku do standardowego leczenia lub samego standardowego leczenia z placebo.

Wpływ: >6 milionów pacjentów w USA jest zagrożonych MRONJ. Jeśli okaże się, że skutecznie leczy MRONJ, badanie ustaliłoby opcję leczenia nieoperacyjnego dla skutecznego leczenia MRONJ z możliwością znacznego zmniejszenia chorobowości u pacjenta.

PRÓBKA

Próba będzie pochodzić z populacji pacjentów, którzy zgłaszają się do uczestniczącego ośrodka badawczego w celu leczenia MRONJ w okresie rejestracji do badania. Aby zostać włączonym do badania, pacjent musi spełniać kryteria wymienione poniżej. Jeśli pacjent zostanie wykluczony z badania, przyczyna zostanie udokumentowana w zapisie badania, a także zostaną zebrane podstawowe dane demograficzne, stopień zaawansowania MRONJ, leki ryzyka, wskazania i stosowanie leków antyresorpcyjnych i antyangiogennych oraz obszar odsłoniętej kości.

RANDOMIZACJA

Warstwowa randomizacja permutowanych bloków zostanie wykorzystana do przydzielenia pacjentów do leczenia. Ta metoda zapewnia zrównoważone przydziały w celu osiągnięcia w przybliżeniu ustalonego stosunku przydziału leczenia wynoszącego 1:1 i pozwala uniknąć przewidywalności przyszłych przydziałów. Warstwy zostaną skonstruowane dla zmiennych prognostycznych początkowego stadium MRONJ (1,2,3) i terapii antyresorpcyjnej (bisfosfonian vs. denosumab/inhibitor RANK-L). W każdej warstwie zostaną użyte bloki o rozmiarach 2 i 4 w celu losowego przydzielenia pacjentów do standardowej opieki PENTO + lub do standardowej opieki z samym placebo z randomizacją sekwencji leczenia w celu osiągnięcia stosunku alokacji 1:1 w ramach każdego bloku.

Dla każdej warstwy zostanie przygotowana wygenerowana komputerowo lista losowych alokacji. Kolejność przydziału będzie ukryta przed badaczem rejestrującym i oceniającym uczestników w kolejno ponumerowanych, nieprzezroczystych, zapieczętowanych i zszytych kopertach. Odpowiednie koperty zostaną otwarte dopiero po wypełnieniu wszystkich zapisanych uczestników

ZARZĄDZANIE I ANALIZA DANYCH

Podstawową analizą będącą przedmiotem zainteresowania jest związek między grupą leczoną a obszarem odsłoniętej kości. Analiza pierwotna będzie analizą wariancji z powtarzanymi pomiarami (ANOVA) z jednym czynnikiem w obrębie podmiotu (czas) i jednym między podmiotem (leczenie) zostanie zakończona dla A = obszar na podstawie Dap i Dsi oraz kształtu geometrycznego zmiany. Jeśli wyniki nie spełniają założeń, zastosowane zostaną analogi nieparametryczne.

OSZACOWANA WIELKOŚĆ PRÓBKI

alfa = 0,05, beta = 0,10, przewidywany wskaźnik rezygnacji = 30%

Do przydzielenia pacjentów do leczenia zostanie wykorzystana warstwowa randomizacja permutowanych bloków. Zamiar leczenia w celu uwzględnienia wszystkich osób zrandomizowanych do leczenia (szczegóły na stronie 3 wniosku). Jeśli pacjent zrezygnuje lub zostanie wycofany przed 12-miesięcznym punktem końcowym leczenia, do analizy zostanie włączona ostatnia przeniesiona obserwacja (LOCF). Ponadto pacjenci „jak leczeni” (pacjent otrzymał nieprawidłowe leczenie) lub „zgodnie z protokołem” (nie obejmuje pacjentów, którzy zrezygnowali lub wycofali się) zostaną przeanalizowani w celu oceny skuteczności leczenia. Aby wykryć względną zmianę pierwotnego punktu końcowego ≥20% przy powyższych parametrach, wymagana jest minimalna próba 44 pacjentów w każdym ramieniu badania (łącznie n=88).

Badacze uznali, że poprawa o ≥20% w grupie interwencyjnej w porównaniu z grupą kontrolną w zmniejszonej ekspozycji kości była istotna klinicznie. W aktualnym piśmiennictwie nie ma konsensusu co do klinicznie istotnej różnicy między grupą kontrolną a grupą leczoną. Jeśli jednak badanie jest zasilane pod kątem wyników oczekiwanych na podstawie aktualnej literatury, różnica 50% między ramionami wymagałaby tylko 7 pacjentów na ramię. Dlatego badacze uważają, że badanie zostało przesadzone, aby zapewnić, że analiza statystyczna pozostanie istotna, jeśli podejrzewany sukces schematu PENTO nie jest prawdziwy.

ZASADY ZATRZYMANIA

Ponieważ jest to eksperymentalne zastosowanie pentoksyfiliny, a korzyści płynące ze stosowania PENTO w przypadku MRONJ nie zostały obecnie ustalone, analizy pośrednie (p=0,001) zostaną przeprowadzone po 3 i 6 miesiącach. Jeśli badanie zostanie przerwane po tymczasowej analizie pod kątem udowodnionych korzyści, badanie zostanie przekształcone w badanie otwarte, a pacjenci będą obserwowani przez cały 12-miesięczny okres leczenia lub do całkowitego pokrycia błony śluzowej.

Kryteria wycofania pacjenta z badania obejmują:

• Poważne zdarzenie niepożądane związane z badanym lekiem.
• Pacjentka zachodzi w ciążę.
• Wszelkie istotne pogorszenie stanu zdrowia podmiotu (zdarzenia niepożądane, parametry życiowe, EKG, parametry laboratoryjne).
• Klinicznie istotna zmiana parametrów życiowych w przypadku awarii technicznej

OBOWIĄZKI NADZORCZE

Nadzór nad badaniem sprawują główny badacz (PI) dr Dillon oraz współbadacze (współprowadzący badanie) dr Ruggiero, dr Morlandt i dr Ward.

PROCEDURY MONITOROWANIA

dr. Dillon, Ruggiero, Morlandt i Ward zapewniają, że przed wykonaniem jakichkolwiek procedur badawczych uzyskano świadomą zgodę, że wszyscy uczestnicy spełniają kryteria kwalifikacyjne oraz że badanie jest prowadzone zgodnie z planem badawczym zatwierdzonym przez IRB. Dane z badania zaślepionego są zawsze dostępne do wglądu dla PI i współbadaczy. Wszyscy czterej badacze będą co kwartał dokonywać przeglądu przebiegu badania, w tym naliczania, rezygnacji i odchyleń od protokołu. Ponadto badacze będą dokonywać przeglądu zdarzeń niepożądanych (AE) indywidualnie w czasie rzeczywistym i zbiorczo co miesiąc. Na koniec badacze dokonają przeglądu poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE), toksyczności ograniczających dawkę i wszelkich innych specyficznych powikłań interwencji w czasie rzeczywistym. PI zapewnia, że ​​wszystkie odstępstwa od protokołu, AE i SAE są zgłaszane do FDA, DSMB i IRB zgodnie z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

GROMADZENIE I ZGŁASZANIE SAE I AE

W tym badaniu zastosowano następujące standardowe definicje AE:

Zdarzenie niepożądane (AE): każdy niekorzystny i niezamierzony objaw (w tym nieprawidłowy wynik badań laboratoryjnych), objaw lub choroba tymczasowo związana ze stosowaniem leczenia lub procedury medycznej, niezależnie od tego, czy jest uważana za związaną z leczeniem lub procedurą medyczną.

Poważne Zdarzenie Niepożądane: Każde zdarzenie niepożądane, które skutkuje którymkolwiek z następujących skutków:

• Śmierć
• Zagrażający życiu
• Zdarzenie wymagające hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji
• Trwała lub znacząca niepełnosprawność/niezdolność

AE są oceniane według następującej skali:

• Łagodne: Doznanie, które jest przejściowe i nie wymaga specjalnego leczenia ani interwencji.
• Umiarkowane: Doznanie, które można złagodzić dzięki prostym zabiegom terapeutycznym.
• Ciężkie: doświadczenie wymagające interwencji terapeutycznej. Doświadczenie przerywa zwykłe codzienne czynności.

W badaniu zastosowano następującą skalę atrybucji AE:

• Nie związane: AE wyraźnie nie jest związane z badaniem
• Prawdopodobnie powiązane: Zdarzenie, które następuje w rozsądnej kolejności czasowej od rozpoczęcia procedur badawczych, ale które mogło z łatwością zostać wywołane przez szereg innych czynników.
• Powiązane: AE jest wyraźnie związane z procedurami badania.

SAE i określone zdarzenia niepożądane związane z procedurą są zgłaszane do University of Washington IRB i DSMB w ciągu 24 godzin. Ponadto wszystkie AE są zgłaszane zgodnie z wytycznymi raportowania IRB AE Uniwersytetu Waszyngtońskiego.

ZARZĄDZANIE RYZYKIEM DLA PODMIOTÓW

Oczekiwane zdarzenia niepożądane związane z pentoksyfiliną i tokoferolem obejmują: Zawroty głowy, ból głowy, nudności, wymioty, niestrawność, uderzenia gorąca, dusznicę bolesną, kołatanie serca, nadwrażliwość, swędzenie, wysypkę, pokrzywkę, krwawienie, omamy, arytmie, aseptyczne zapalenie opon mózgowych

Zarządzanie AE

Jeśli w trakcie tego badania wystąpią jakiekolwiek nieprzewidziane problemy związane z badaniem wiążące się z ryzykiem dla uczestników lub innych osób (w tym SAE), zostaną one zgłoszone do IRB zgodnie z protokołami University of Washington Human Subjects Division (HSD) i DSMB. AE, które nie są poważne, ale są godne uwagi i mogą wiązać się z ryzykiem dla uczestników, zostaną podsumowane w formie opisowej lub w innym formacie i przesłane do IRB i DSMB w czasie kontynuacji przeglądu.

PLAN ANALIZY BEZPIECZEŃSTWA I MONITOROWANIA DANYCH (DSMB).

Analiza bezpieczeństwa (AE) zostanie przeprowadzona co najmniej po 3 i 6 miesiącach. Jednak w zależności od rekrutacji analiza bezpieczeństwa będzie następująca, gdy:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 pacjentów ukończyło 3-miesięczną obserwację.

Kryteria wycofania pacjenta obejmują:

• Poważne zdarzenie niepożądane związane z badanym lekiem.
• Pacjentka zachodzi w ciążę.
• Wszelkie istotne pogorszenie stanu zdrowia podmiotu (zdarzenia niepożądane, parametry życiowe, EKG, parametry laboratoryjne).
• Klinicznie istotna zmiana parametrów życiowych, jeśli można wykluczyć awarię techniczną, a wynik zostanie potwierdzony co najmniej 1 dodatkowym pomiarem.

PLANOWANIE ZARZĄDZANIA DANYMI

Zgodność dokumentów regulacyjnych oraz dokładność i kompletność danych badawczych będzie utrzymywana poprzez wewnętrzny proces zapewniania jakości zespołu badawczego.

Poufność podczas całego badania jest utrzymywana dzięki wcześniej opisanym procedurom poufności specyficznym dla danego badania. DANE będą przechowywane jako pozbawione elementów umożliwiających identyfikację w bazie danych REDCap, która będzie chroniona hasłem i dostępna tylko dla członków badania.

ŚWIADOMA ZGODA/WZGLĘDY ETYCZNE

Jakość i integralność badań zostanie zapewniona poprzez monitorowanie bezpieczeństwa danych i świadomą zgodę pacjentów na udział. Rejestracji dokona koordynator badania w każdym ośrodku, a nie uczestniczący chirurg. Oprócz koordynatora studiów UW, koordynatorami będą studenci naukowi biorący udział w badaniu. Badania będą niezależne i bezstronne, a kluczowy personel badawczy bezpośrednio zaangażowany w opiekę nad pacjentem nie będzie wiedział o leczeniu. Świadoma zgoda, którą należy uzyskać od pacjentów, określa ogólny cel badania, alternatywy dla udziału oraz wszelkie bezpośrednie i pośrednie ryzyko/korzyści wynikające z udziału. Cała literatura i zgody pacjentów zostaną napisane na poziomie czytania dla 8. klasy. Poufność i anonimowość respondentów badania oraz informacji o stanie zdrowia pacjentów będą respektowane. Zgody IRB zostaną uzyskane we wszystkich ośrodkach badawczych przed rozpoczęciem jakichkolwiek działań badawczych. IRB poszczególnych ośrodków badawczych określą, czy właściwe jest kontynuowanie badań o rozszerzonym dostępie