Pentoksifylliini ja tokoferoli (PENTO) lääkkeisiin liittyvän leuan osteonekroosin (MRONJ) hoidossa

HYPOTEESIT

HA: Potilailla, joilla on MRONJ, 12 kuukauden PENTO-hoidon jälkeen paljastuneen luun pinta-ala PENTO-ryhmässä on erilainen kuin paljastuneen luun pinta-ala standardihoitoryhmässä.

H0: Potilailla, joilla on MRONJ, 12 kuukauden PENTO-hoidon jälkeen paljastuneen luun pinta-ala PENTO-ryhmässä vastaa normaalihoitoryhmän paljastuneen luun pinta-alaa.

ERITYISET TAVOITTEET

Sen määrittämiseksi, vähentääkö PENTO-hoito MRONJ:n tavanomaisen hoitohoidon lisäksi merkittävästi paljastuneen luun pinta-alaa verrattuna pelkkään standardihoitoon. Hoidon standardi määritellään kliinisiksi ohjeiksi vuoden 2014 AAOMS Position Paper on Medication Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ)

1. Haasteet: Sellaisten potilaiden tunnistaminen, joilla on vaiheen 1, 2, 3 MRONJ ja jotka ovat hoidon mukaisia ​​ja käytettävissä seurantaan. Suurimpien anterior-posterior- ja superior-alempien mittojen mittaaminen alueen laskemiseksi. Potilasturvallisuuden varmistaminen välianalyysien ja asianmukaisen lopetusprotokollan avulla.
2. Lähestymistapa: Tutkijat hoitavat potilaita, joilla on vaiheen 1, 2, 3 MRONJ joko PENTO:lla hoidon standardin lisäksi tai yksinään lumelääkkeellä.

Vaikutus: >6 miljoonaa potilasta Yhdysvalloissa on MRONJ-riskissä. Jos osoitetaan, että MRONJ:n hoito onnistuu, tutkimuksessa löydettäisiin ei-leikkauksellinen hoitovaihtoehto MRONJ:n onnistuneeseen hoitoon, mikä voisi merkittävästi vähentää potilaan sairastuvuutta.

NÄYTE

Otos johdetaan potilaiden populaatiosta, jotka saapuvat osallistuvaan tutkimuspaikkaan MRONJ:n hoitoa varten tutkimukseen ilmoittautumisjakson aikana. Jotta potilas voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, hänen on täytettävä alla luetellut kriteerit. Jos potilas suljetaan pois tutkimuksesta, syyt dokumentoidaan tutkimuksen kirjaamista varten sekä perusdemografiset tiedot, MRONJ-vaiheen määritys, riskilääkkeet, antiresorptiivisten ja antiangiogeenisten lääkkeiden indikaatiot ja käyttö sekä paljastunut luun pinta-ala.

SATUNNISTAMINEN

Potilaiden kohdistamiseksi hoitoon käytetään kerrostettua permutoidun lohkon satunnaistamista. Tämä menetelmä varmistaa tasapainoiset allokoinnit, jotta saavutetaan suunnilleen ennalta asetettu hoidon allokaatiosuhde 1:1 ja vältetään tulevien tehtävien ennakoitavuus. Stratat rakennetaan MRONJ-alkuvaiheen (1, 2, 3) ja antiresorptiivisen hoidon (bisfosfonaatti vs. denosumabi/RANK-L-estäjä) prognostisille muuttujille. Jokaisessa ositteessa käytetään lohkokokoja 2 ja 4 potilaiden satunnaistamiseksi PENTO + -standardin hoitoon tai pelkän lumelääkehoidon standardihoitoon ja satunnaistetaan hoitojakso siten, että kunkin lohkon allokaatiosuhde täyttyy 1:1.

Jokaiselle ositteelle laaditaan tietokoneella luotu luettelo satunnaisista allokoinneista. Jakojärjestys piilotetaan tutkijalta, joka rekisteröi ja arvioi osallistujia järjestyksessä numeroiduissa, läpinäkymättömissä, suljetuissa ja nidotuissa kirjekuorissa. Vastaavat kirjekuoret avataan vasta ilmoittautuneiden osallistumisen jälkeen

TIETOJEN HALLINTA JA ANALYYSI

Kiinnostava ensisijainen analyysi on hoitoryhmän ja paljastuneen luun alueen välinen yhteys. Ensisijainen analyysi on toistuvien mittausten varianssianalyysi (ANOVA), jossa on yksi kohteen (aika) sisäinen tekijä ja yksi kohteen (hoito) välinen tekijä A = alue, joka perustuu Dap- ja Dsi-arvoihin sekä leesion geometriseen muotoon. Jos tulokset eivät täytä oletuksia, käytetään ei-parametrisia analogeja.

NÄYTTEEN KOKOARVIO

alfa = 0,05, beta = 0,10, odotettu keskeyttämisprosentti = 30 %

Potilaiden kohdistamiseksi hoitoon käytetään kerrostettua permutoidun lohkon satunnaistamista. Hoitoaikomus sisällyttää kaikki hoitoon satunnaistetut kohteet (yksityiskohtaiset tiedot hakemuksen sivulla 3). Jos potilas keskeytyy tai lopetetaan ennen 12 kuukauden hoidon päätepistettä, viimeinen siirretty havainto (LOCF) sisällytetään analyysiin. Lisäksi potilaat "hoidettuna" (potilas sai väärän hoidon) tai "protokollana" (ei sisällä potilaiden keskeytyksiä tai lopettamista) analysoidaan hoidon tehokkuuden arvioimiseksi. Jotta voidaan havaita suhteellinen muutos primäärituloksessa ≥ 20 % yllä olevilla parametreilla, kussakin tutkimushaarassa tarvitaan vähintään 44 potilaan näyte (yhteensä n = 88).

Tutkijat katsoivat, että interventioryhmän ≥20 % parannus verrokkiryhmään verrattuna vähentyneessä luualtistuksessa oli kliinisesti merkittävää. Nykyisessä kirjallisuudessa ei ole yksimielisyyttä kliinisesti merkittävästä erosta kontrolli- ja hoitoryhmien välillä. Kuitenkin, jos tutkimus perustuu nykyisen kirjallisuuden perusteella odotettuihin tuloksiin, 50 %:n ero haarojen välillä edellyttäisi vain 7 potilasta käsissä. Siksi tutkijat uskovat tutkimuksen olevan ylivoimainen sen varmistamiseksi, että tilastollinen analyysi pysyisi merkittävänä, jos PENTO-hoidon epäilty menestys ei pidä paikkaansa.

PYSÄYTYSSÄÄNNÖT

Koska kyseessä on pentoksifylliinin tutkimuskäyttö ja PENTOn hyötyjä MRONJ:ssa ei tällä hetkellä ole varmistettu, välianalyysit (p=.001) tehdään 3 ja 6 kuukauden kuluttua. Jos tutkimus keskeytetään välianalyysin jälkeen todistetun hyödyn saamiseksi, tutkimus muutetaan avoimeksi tutkimukseksi ja potilaita seurataan koko 12 kuukauden hoitojakson ajan tai kunnes he saavuttavat täydellisen limakalvopeiton.

Potilaan tutkimuksesta vetäytymisen kriteereitä ovat:

• Kokeilulääkkeeseen liittyvä vakava haittatapahtuma.
• Potilas tulee raskaaksi.
• Kaikki merkittävät potilaan terveyden heikkeneminen (haittavaikutukset, elintoiminnot, EKG, laboratorioparametrit).
• Kliinisesti merkittävä muutos elintoimintoissa, jos tekninen vika

VALVONTAVELVOLLISUUDET

Tutkimuksen valvonnasta vastaavat johtava tutkija (PI) tohtori Dillon ja apututkijat (Co-I) tohtori Ruggiero, tohtori Morlandt ja tohtori Ward.

SEURANTAMENETELMÄT

Drs. Dillon, Ruggiero, Morlandt ja Ward vakuuttavat, että tietoinen suostumus hankitaan ennen tutkimustoimenpiteiden suorittamista, että kaikki tutkittavat täyttävät kelpoisuusvaatimukset ja että tutkimus suoritetaan IRB:n hyväksymän tutkimussuunnitelman mukaisesti. Sokkotutkintatiedot ovat aina saatavilla PI:n ja muiden tutkijoiden tarkastettavaksi. Kaikki neljä tutkijaa tarkastelevat neljännesvuosittain tutkimuksen kulkua, mukaan lukien kertyminen, keskeyttämiset ja protokollapoikkeamat. Lisäksi tutkijat arvioivat haittatapahtumat (AE) yksittäin reaaliajassa ja kuukausittain kokonaisuutena. Lopuksi tutkijat tarkastelevat vakavia haittavaikutuksia (SAE), annosta rajoittavia toksisuuksia ja muita erityisiä interventiokomplikaatioita reaaliajassa. PI varmistaa, että kaikki protokollapoikkeamat, AE- ja SAE-tapahtumat raportoidaan FDA:lle, DSMB:lle ja IRB:lle sovellettavien säännösten mukaisesti.

SAE:N JA AE:n KERÄÄMINEN JA RAPORTOINTI

Tässä tutkimuksessa käytetään seuraavia standardinmukaisia ​​AE-määritelmiä:

Haittatapahtuma (AE): Mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien epänormaali laboratoriolöydös), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääketieteellisen hoidon tai toimenpiteen käyttöön, riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän lääketieteelliseen hoitoon tai toimenpiteeseen.

Vakava haittatapahtuma: Mikä tahansa AE, joka johtaa johonkin seuraavista seurauksista:

• Kuolema
• Henkeä uhkaava
• Tapahtuma, joka vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon jatkamista
• Pysyvä tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys

AE:t luokitellaan seuraavan asteikon mukaan:

• Lievä: kokemus, joka on ohimenevä eikä vaadi erityistä hoitoa tai toimenpiteitä.
• Keskivaikea: Kokemus, jota lievitetään yksinkertaisilla terapeuttisilla hoidoilla.
• Vakava: Kokemus, joka vaatii terapeuttista puuttumista. Kokemus keskeyttää tavanomaiset päivittäiset toimet.

Tutkimuksessa käytetään seuraavaa AE-attribuutioasteikkoa:

• Ei liity: AE ei selvästikään liity tutkimukseen
• Mahdollisesti liittyvä: Tapahtuma, joka seuraa kohtuullista ajallista jaksoa tutkimustoimenpiteiden aloittamisesta, mutta jonka monet muut tekijät ovat helposti saaneet aikaan.
• Aiheeseen liittyvä: AE liittyy selvästi tutkimusmenetelmiin.

SAE ja tiettyihin toimenpiteisiin liittyvät haittavaikutukset ilmoitetaan Washingtonin yliopiston IRB:lle ja DSMB:lle 24 tunnin kuluessa. Lisäksi kaikki haittavaikutukset raportoidaan Washingtonin yliopiston IRB AE -raportointiohjeiden mukaisesti.

OHJEIDEN RISKIEN HALLINTA

Odotettuja pentoksifylliiniin ja tokoferoliin liittyviä haittavaikutuksia ovat: huimaus, päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, ruoansulatushäiriöt, punoitus, angina pectoris, sydämentykytys, yliherkkyys, kutina, ihottuma, nokkosihottuma, verenvuoto, hallusinaatiot, rytmihäiriöt, aseptinen aivokalvontulehdus

AE:n hallinta

Jos tämän tutkimuksen aikana ilmenee odottamattomia tutkimukseen liittyviä ongelmia, joihin liittyy riskejä koehenkilöille tai muille (mukaan lukien SAE), niistä ilmoitetaan IRB:lle Washingtonin yliopiston Human Subjects Division (HSD) -protokollien ja DSMB:n mukaisesti. AE, jotka eivät ole vakavia mutta ovat merkittäviä ja voivat sisältää riskejä koehenkilöille, tehdään yhteenveto kertovassa tai muussa muodossa ja lähetetään IRB:lle ja DSMB:lle tarkastelun jatkuessa.

TIETOTURVALLISUUS- JA SEURANTAANALYYSISUUNNITELMA (DSMB).

Turvallisuusanalyysi (AE) suoritetaan vähintään 3 ja 6 kuukauden kuluttua. Rekrytoinnista riippuen turvallisuusanalyysi on kuitenkin seuraava, kun:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 potilasta on suorittanut kolmen kuukauden seurannan.

Potilaan vetäytymiskriteereitä ovat:

• Kokeilulääkkeeseen liittyvä vakava haittatapahtuma.
• Potilas tulee raskaaksi.
• Kaikki merkittävät potilaan terveyden heikkeneminen (haittavaikutukset, elintoiminnot, EKG, laboratorioparametrit).
• Kliinisesti merkittävä muutos elintoimintoissa, jos tekninen vika voidaan sulkea pois ja tulos varmistetaan vähintään yhdellä lisämittauksella.

SUUNNITELMA TIEDONHALLINTAAN

Sääntelyasiakirjojen ja tutkimustietojen tarkkuutta ja täydellisyyttä ylläpidetään sisäisen tutkimusryhmän laadunvarmistusprosessin avulla.

Luottamuksellisuus säilyy koko kokeen ajan aiemmin kuvattujen tutkimuskohtaisten luottamuksellisuusmenettelyjen mukaisesti. TIEDOT tallennetaan tunnistamattomina REDCap-tietokantaan, joka on suojattu salasanalla ja vain tutkimuksen jäsenten käytettävissä.

TIEDOTTU SUOSTUMUS/EETISET NÄKÖKOHDAT

Tutkimuksen laatu ja eheys varmistetaan tietoturvallisuuden seurannalla ja tietoisella potilaan suostumuksella osallistumiseen. Ilmoittautumisen tekee kunkin paikan tutkimuskoordinaattori, ei osallistuva kirurgi. Muut kuin UW-tutkimuksen koordinaattorit muut koordinaattorit ovat tutkimukseen osallistuvia tutkijoita. Tutkimus tulee olemaan riippumatonta ja puolueetonta, ja potilaiden hoitoon suoraan osallistuvat tutkimuksen avainhenkilöt sokeutuvat hoitoon. Potilailta hankittavassa tietoisessa suostumuksessa mainitaan tutkimuksen yleinen tarkoitus, osallistumisen vaihtoehdot ja mahdolliset osallistumisesta aiheutuvat suorat ja välilliset riskit/hyödyt. Kaikki potilaskirjallisuus ja suostumukset kirjoitetaan 8. luokan lukutasolla. Tutkimusvastaajien ja potilaiden terveystietojen luottamuksellisuutta ja nimettömyyttä kunnioitetaan. IRB-hyväksynnät hankitaan kaikissa tutkimuskohteissa ennen tutkimustoiminnan aloittamista. Yksittäiset tutkimuspaikan IRB:t päättävät, onko tarkoituksenmukaista jatkaa laajennettua tutkimusta