Pentoxifillin és tokoferol (PENTO) a gyógyszeres kezeléssel összefüggő állkapocs osteonecrosis (MRONJ) kezelésében

HIPOTÉZISEK

HA: Az MRONJ-ban szenvedő betegeknél 12 hónapos PENTO-kezelés után a PENTO-csoportban a szabaddá vált csont területe eltér a standard terápiás csoportban lévő csontok területétől.

H0: Az MRONJ-ban szenvedő betegeknél 12 hónapos PENTO-kezelés után a PENTO csoportban a szabaddá vált csont területe megegyezik a standard terápiás csoportban lévő szabad csont területével.

KONKRÉT CÉLOK

Annak megállapítása, hogy a PENTO-kezelés az MRONJ szokásos ápolási kezelésén túlmenően jelentősen csökkenti-e a kitett csont területét az önmagában végzett kezeléshez képest. Az ellátás színvonalát a 2014-es AAOMS Position Paper on Medicinal Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) klinikai irányelvei határozzák meg.

1. Kihívások: Az 1., 2., 3. stádiumú MRONJ-s betegek azonosítása, akik megfelelnek a terápiának és nyomon követhetőek. A legnagyobb elülső-hátsó és felső-alsó méretek mérése a terület kiszámításához. A betegek biztonságának biztosítása közbenső elemzésekkel és megfelelő leállítási protokollal.
2. Megközelítés: A vizsgálók az 1., 2., 3. stádiumú MRONJ-ban szenvedő betegeket PENTO-val kezelik a standard ellátás kiegészítéseként, vagy az egyedüli standard ellátást placebóval.

Hatás: Az Egyesült Államokban több mint 6 millió beteget fenyeget a MRONJ. Ha bebizonyosodik, hogy sikeresen kezeli az MRONJ-t, a vizsgálat nem operatív kezelési lehetőséget biztosít a MRONJ sikeres kezelésére, amely jelentősen csökkenti a beteg morbiditását.

MINTA

A mintát azon betegek populációjából származtatják, akik a vizsgálatban részt vevő vizsgálati helyszíneken jelentkeznek az MRONJ kezelésére a vizsgálatba való beiratkozási időszak alatt. A vizsgálatban való részvételhez a páciensnek meg kell felelnie az alább felsorolt ​​kritériumoknak. Ha egy pácienst kizárnak a vizsgálatból, az okot dokumentálni kell a vizsgálati rekordhoz, valamint az alapvető demográfiai adatokat, az MRONJ stádiumát, a kockázati gyógyszereket, az antireszorptív és antiangiogén gyógyszerek indikációit és alkalmazását, valamint a kitett csont területét.

RANDOMIZÁLÁS

Rétegzett permutált blokk randomizációt alkalmaznak a betegek kezeléshez való hozzárendeléséhez. Ez a módszer biztosítja a kiegyensúlyozott allokációt az előre beállított 1:1 kezelési allokációs arány eléréséhez, és elkerüli a jövőbeni hozzárendelések kiszámíthatóságát. A kezdeti MRONJ stádium (1, 2, 3) és az antireszorptív terápia (biszfoszfonát vs. denosumab/RANK-L inhibitor) prognosztikai változóira rétegeket készítünk. Az egyes rétegeken belül a 2-es és 4-es blokkmérettel randomizálják a betegeket a PENTO + standard ellátáshoz vagy a csak placebóval végzett standard ellátáshoz, a kezelési sorrendet úgy randomizálva, hogy az egyes blokkon belül megfeleljen az 1:1 elosztási aránynak.

Minden réteghez számítógéppel generált listát készítenek a véletlenszerű kiosztásokról. A kiosztási sorrendet eltitják a kutatók elől, akik sorszámozott, átlátszatlan, lezárt és tűzött borítékokban regisztrálják és értékelik a résztvevőket. A megfelelő borítékokat csak a beiratkozott résztvevők kitöltése után bontják fel

ADATKEZELÉS ÉS ELEMZÉS

Az elsődleges érdeklődésre számot tartó elemzés a kezelt csoport és a kitett csont területe közötti összefüggés. Az elsődleges elemzés egy ismételt mérésű varianciaanalízis (ANOVA) lesz, egy alanyon belüli (idő) faktorral és egy alany (kezelési) faktorral az A = területre, a Dap és Dsi, valamint a lézió geometriai alakja alapján. Ha az eredmények nem felelnek meg a feltételezéseknek, akkor nem paraméteres analógokat használunk.

MINTAMÉRET BECSLÉSE

alfa = 0,05, béta = 0,10, Várható lemorzsolódás = 30%

Rétegzett permutált blokk randomizációt alkalmaznak a betegek kezeléshez való hozzárendeléséhez. Kezelési szándék, hogy a kezelésre véletlenszerűen besorolt ​​összes alany szerepeljen (részletek a kérelem 3. oldalán). Ha a beteg a 12 hónapos kezelés végpontja előtt kiesik vagy visszavonul, az utolsó továbbvitt megfigyelés (LOCF) bekerül az elemzésbe. Ezen túlmenően a „kezelt” (a beteg helytelen kezelést kapott) vagy „protokollként” (nem tartalmazza a betegek lemorzsolódását vagy visszavonását) elemezni fogják a kezelés hatékonyságának értékelése érdekében. Az elsődleges kimenetel ≥20%-os relatív változásának kimutatásához a fenti paraméterek mellett minden vizsgálati karban legalább 44 betegből álló mintára van szükség (összesen n=88).

A vizsgálók klinikailag szignifikánsnak ítélték azt, hogy az intervenciós csoport ≥20%-kal javult a kontrollcsoporthoz képest a csökkent csontexpozíció tekintetében. A jelenlegi irodalomban nincs konszenzus a kontroll és a kezelési karok közötti klinikailag szignifikáns különbségről. Ha azonban a vizsgálatot a jelenlegi irodalom alapján várt eredményekre támasztják, a karok közötti 50%-os különbséghez csak 7 betegre lenne szükség karonként. Ezért a kutatók úgy vélik, hogy a tanulmány túlzottan megterheli annak biztosítását, hogy a statisztikai elemzés szignifikáns maradjon, ha a PENTO-kezelés feltételezett sikere nem igaz.

LEÁLLÍTÁSI SZABÁLYOK

Mivel ez a pentoxifillin vizsgálati alkalmazása, és a PENTO előnyeit MRONJ-ban jelenleg nem állapították meg, az időközi elemzéseket (p=.001) 3 és 6 hónapos korban végezzük el. Ha a vizsgálatot a bizonyított előnyök érdekében végzett időközi elemzés után leállítják, a vizsgálatot nyílt vizsgálattá alakítják át, és a betegeket a teljes 12 hónapos kezelési időszak alatt követik, vagy amíg el nem érik a nyálkahártya teljes lefedettségét.

A betegek vizsgálatból való kivonásának kritériumai a következők:

• Súlyos nemkívánatos esemény a próbagyógyszerrel kapcsolatban.
• A beteg teherbe esik.
• Az alany egészségi állapotának bármilyen lényeges romlása (AE, életjelek, EKG, laboratóriumi paraméterek).
• Az életjelek klinikailag jelentős változása műszaki hiba esetén

FELÜGYELETI KÖTELEZETTSÉGEK

A vizsgálat felügyeletét Dr. Dillon vezető nyomozó (PI), valamint Dr. Ruggiero, Dr. Morlandt és Dr. Ward nyomozótárs (Co-I) látja el.

MONITORING ELJÁRÁSOK

Dr. Dillon, Ruggiero, Morlandt és Ward biztosítják, hogy minden kutatási eljárás előtt tájékozott beleegyezést kell szerezni, minden alany megfelel a jogosultsági kritériumoknak, és a vizsgálatot az IRB által jóváhagyott kutatási terv szerint végzik. A vak vizsgálati adatok mindig hozzáférhetők a PI és a társkutatók számára, hogy áttekintsék. Mind a négy vizsgáló negyedévente felülvizsgálja a vizsgálat lefolytatását, beleértve a felhalmozást, a lemorzsolódást és a protokoll eltéréseit. Ezenkívül a vizsgálók egyenként, valós időben és havonta összesítve felülvizsgálják a nemkívánatos eseményeket (AE). Végül a vizsgálók valós időben áttekintik a súlyos nemkívánatos eseményeket (SAE), a dóziskorlátozó toxicitást és az egyéb speciális beavatkozási szövődményeket. A PI biztosítja, hogy minden protokolleltérést, AE-t és SAE-t jelentsenek az FDA-nak, a DSMB-nek és az IRB-nek a vonatkozó szabályozási követelményeknek megfelelően.

SAE ÉS AE GYŰJTÉSE ÉS JELENTÉSE

Ehhez a tanulmányhoz a következő szabványos AE-definíciókat használjuk:

Nemkívánatos esemény (AE): Bármilyen kedvezőtlen és nem szándékos tünet (beleértve a kóros laboratóriumi leletet is), tünet vagy betegség, amely időlegesen kapcsolódik valamely gyógyászati ​​kezeléshez vagy eljáráshoz, függetlenül attól, hogy az orvosi kezeléssel vagy eljárással összefüggőnek tekintendő.

Súlyos nemkívánatos esemény: Bármilyen nemkívánatos esemény, amely a következő következmények bármelyikét eredményezi:

• Halál
• Életveszélyes
• Fekvőbeteg-kórházi kezelést vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását igénylő esemény
• Tartós vagy jelentős fogyatékosság/képtelenség

Az AE osztályozása a következő skála szerint történik:

• Enyhe: olyan élmény, amely átmeneti, és nem igényel különleges kezelést vagy beavatkozást.
• Közepes: Egyszerű terápiás kezelésekkel enyhíthető élmény.
• Súlyos: terápiás beavatkozást igénylő élmény. Az élmény megszakítja a szokásos napi tevékenységeket.

A tanulmány a következő AE hozzárendelési skálát használja:

• Nem kapcsolódik: Az AE nyilvánvalóan nem kapcsolódik a tanulmányhoz
• Esetleg kapcsolódó: Olyan esemény, amely a vizsgálati eljárások megkezdésétől ésszerű időbeli sorrendet követ, de számos más tényező is könnyen előidézhette volna.
• Kapcsolódó: Az AE egyértelműen kapcsolódik a vizsgálati eljárásokhoz.

A SAE-ket és a konkrét eljárással összefüggő nemkívánatos eseményeket 24 órán belül jelentik a Washingtoni Egyetem IRB-nek és a DSMB-nek. Ezenkívül az összes nemkívánatos esetet a Washingtoni Egyetem IRB AE jelentési irányelveinek megfelelően jelentették.

TÁRGYAK KOCKÁZATÁNAK KEZELÉSE

A pentoxifillinnel és a tokoferollal kapcsolatos várható mellékhatások a következők: szédülés, fejfájás, hányinger, hányás, emésztési zavar, kipirulás, angina, szívdobogásérzés, túlérzékenység, viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés, vérzés, hallucinációk, szívritmuszavarok, aszeptikus meningitis

AE menedzsment

Ha a kutatás során bármilyen váratlan probléma merül fel, amely az alanyok vagy mások kockázatát hordozza magában (beleértve a SAE-t is), akkor ezeket jelenteni kell az IRB-nek a Washingtoni Egyetem Humán Tantárgyak Osztályának (HSD) protokolljainak és a DSMB-nek megfelelően. A nem súlyos, de figyelemre méltó, és az alanyokra nézve kockázatot rejtő mellékhatásokat narratív vagy más formátumban összefoglaljuk, és a felülvizsgálat folytatásakor benyújtjuk az IRB-nek és a DSMB-nek.

ADATBIZTONSÁGI ÉS MONITORING (DSMB) ELEMZÉSI TERV

A biztonsági elemzést (AE) legalább 3 és 6 hónap elteltével kell elvégezni. A toborzástól függően azonban a biztonsági elemzés a következő lesz, ha:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 beteg 3 hónapos utánkövetésen esett át.

A betegek visszavonásának kritériumai a következők:

• Súlyos nemkívánatos esemény a próbagyógyszerrel kapcsolatban.
• A beteg teherbe esik.
• Az alany egészségi állapotának bármilyen lényeges romlása (AE, életjelek, EKG, laboratóriumi paraméterek).
• Az életjelek klinikailag jelentős változása, ha a műszaki hiba kizárható, és az eredményt legalább 1 további mérés igazolja.

TERV AZ ADATKEZELÉSRE

A szabályozási dokumentumoknak való megfelelést és a vizsgálati adatok pontosságát és teljességét egy belső vizsgálati csoport minőségbiztosítási folyamata biztosítja.

A titoktartást a vizsgálat teljes ideje alatt a korábban ismertetett, vizsgálatspecifikus titoktartási eljárások tartják fenn. Az ADATOK azonosítatlan állapotban egy REDCap adatbázisban lesznek tárolva, amely jelszóval védett, és csak a vizsgálati tagok számára érhető el.

TÁJÉKOZTATÓ BEJELENTKEZÉS/ETIKAI SZEMPONTOK

A kutatás minőségét és integritását az adatbiztonsági monitorozás és a betegek tájékoztatáson alapuló részvételi hozzájárulása biztosítja. A beiratkozást minden helyszínen a vizsgálati koordinátor végzi, nem a résztvevő sebész. Az UW vizsgálati koordinátoron kívül a többi koordinátor a kísérletben részt vevő kutató hallgatók. A kutatás független és pártatlan lesz, és a betegek ellátásában közvetlenül részt vevő kulcsfontosságú vizsgálati személyzet vak lesz a kezeléstől. A betegek tájékozott beleegyezése tartalmazza a vizsgálat általános célját, a részvétel alternatíváit, valamint a részvétellel járó közvetlen és közvetett kockázatokat/előnyöket. Minden türelmes szakirodalom és beleegyezés 8. osztályos olvasási szinten kerül megírásra. Tiszteletben kell tartani a kutatásban résztvevők bizalmasságát és anonimitását, valamint a betegek egészségügyi adatait. A kutatási tevékenység megkezdése előtt minden vizsgálati helyen be kell szerezni az IRB jóváhagyását. Az egyes vizsgálati helyszínek IRB-k határozzák meg, hogy helyénvaló-e kiterjesztett hozzáférésű vizsgálatot folytatni