턱의 약물 관련 골괴사증(MRONJ) 치료에서 펜톡시필린 및 토코페롤(PENTO)

가설

하: MRONJ 환자 중 PENTO 치료 12개월 후 PENTO 그룹의 노출된 뼈 면적이 표준 요법 그룹의 노출된 뼈 면적과 다를 것입니다.

H0: MRONJ 환자 중 PENTO 치료 12개월 후, PENTO 그룹의 노출된 뼈 면적은 표준 요법 그룹의 노출된 뼈 면적과 동일할 것이다.

구체적인 목표

MRONJ에 대한 표준 치료 치료에 추가된 PENTO 요법이 표준 치료 단독에 비해 노출된 뼈의 면적을 유의하게 감소시키는지 확인합니다. 치료 표준은 2014년 MRONJ(Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw)에 대한 AAOMS 입장 보고서의 임상 지침으로 정의됩니다.

1. 과제: 치료에 순응하고 후속 조치가 가능한 1, 2, 3기 MRONJ 환자 식별. 최대 전후방 및 상하 치수를 측정하여 면적을 계산합니다. 중간 분석 및 적절한 중지 프로토콜을 통해 환자의 안전을 보장합니다.
2. 접근법: 연구자들은 1기, 2기, 3기 MRONJ 환자를 표준 치료의 보조제로 PENTO를 사용하거나 표준 치료 단독으로 위약을 사용하여 치료할 것입니다.

영향: 미국에서 600만 명 이상의 환자가 MRONJ에 걸릴 위험이 있습니다. MRONJ를 성공적으로 치료하는 것으로 입증되면 임상시험은 환자의 이환율을 상당히 감소시킬 가능성이 있는 MRONJ의 성공적인 관리를 위한 비수술적 치료 옵션을 확립할 것입니다.

견본

샘플은 임상시험 등록 기간 동안 MRONJ 관리를 위해 참여 임상시험 사이트에 출석한 환자 집단에서 추출됩니다. 시험에 포함되려면 환자는 아래 나열된 기준을 충족해야 합니다. 환자가 시험에서 제외되는 경우 연구 기록 및 기본 인구통계 데이터, MRONJ 병기, 위험 약물, 항흡수 및 항혈관신생 약물의 적응증 및 사용, 노출된 뼈 영역에 대한 이유가 문서화됩니다.

무작위화

계층화된 순열 블록 무작위화를 사용하여 환자를 치료에 할당합니다. 이 방법은 균형 잡힌 할당을 보장하여 미리 설정된 처리 할당 비율인 1:1을 거의 달성하고 향후 할당의 예측 가능성을 방지합니다. Strata는 초기 MRONJ 단계(1,2,3) 및 항흡수 요법(비스포스포네이트 대 데노수맙/RANK-L 억제제)의 예후 변수에 대해 구성될 것입니다. 각 계층 내에서 2와 4의 블록 크기는 각 블록 내에서 1:1 할당 비율을 충족하기 위해 치료 순서의 무작위화와 함께 환자를 PENTO + 치료 표준 또는 위약 단독 표준 치료로 무작위화하는 데 사용됩니다.

각 계층에 대해 컴퓨터로 생성된 임의 할당 목록이 준비됩니다. 할당 순서는 순차적으로 번호가 매겨지고 불투명하며 봉인되고 스테이플러로 고정된 봉투에 참가자를 등록하고 평가하는 연구원으로부터 숨겨집니다. 해당 봉투는 등록된 참가자가 완료한 후에만 개봉됩니다.

데이터 관리 및 분석

주요 관심 분석은 치료 그룹과 노출된 뼈 영역 간의 연관성입니다. 1차 분석은 대상(시간) 요인 내 하나와 대상(치료) 요인 사이에 하나가 있는 분산의 반복 측정 분석(ANOVA)이 될 것이며 A = Dap 및 Dsi에 기초한 면적 및 병변의 기하학적 모양에 대해 완료될 것입니다. 결과가 가정을 충족하지 않으면 비모수 아날로그가 사용됩니다.

샘플 크기 추정치

알파 = 0.05, 베타 = 0.10, 예상 이탈률 = 30%

계층화된 순열 블록 무작위화를 사용하여 환자를 치료에 할당합니다. 치료에 무작위 배정된 모든 피험자를 포함하는 치료 의도(신청서 3페이지에 자세히 설명되어 있음). 환자가 12개월 치료 종점 이전에 탈락하거나 철회된 경우 이월된 마지막 관찰(LOCF)이 분석에 포함됩니다. 또한 "치료된"(환자가 잘못된 치료를 받은) 환자 또는 "프로토콜로"(환자 이탈 또는 철수는 포함하지 않음) 환자를 분석하여 치료의 효과를 평가합니다. 위의 매개변수로 20% 이상의 1차 결과의 상대적인 변화를 감지하려면 각 연구 부문에서 최소 44명의 환자 샘플이 필요합니다(총 n=88).

연구자들은 뼈 노출 감소에서 대조군에 비해 개입군이 20% 이상 개선된 것이 임상적으로 중요하다고 생각했습니다. 대조군과 치료군 사이의 임상적으로 유의미한 차이에 대한 현재 문헌의 합의는 없습니다. 그러나 연구가 현재 문헌을 기반으로 예상되는 결과에 대해 검증된 경우, 부문 간 50%의 차이는 부문당 7명의 환자만 필요로 합니다. 따라서 연구자들은 PENTO 요법의 의심되는 성공이 사실이 아닌 경우 통계 분석이 유의미하게 유지되도록 하기 위해 연구가 압도적이라고 생각합니다.

중지 규칙

이것은 pentoxifylline의 조사적 사용이고 MRONJ에서 PENTO의 이점이 현재 확립되지 않았기 때문에 중간 분석(p=.001)이 3개월 및 6개월에 수행됩니다. 입증된 이점에 대한 중간 분석 후 시험이 중단되면 시험은 공개 시험으로 전환되고 환자는 전체 12개월 치료 기간 동안 또는 완전한 점막 범위에 도달할 때까지 추적됩니다.

연구 기준에서 환자 철회는 다음을 포함합니다:

• 시험 약물과 관련된 심각한 부작용.
• 환자가 임신하게 됩니다.
• 피험자의 건강에 관련된 모든 악화(AE, 활력 징후, ECG, 검사실 매개변수).
• 기술적 실패 시 바이탈 사인의 임상적으로 관련된 변화

감독 책임

시험 감독은 수석 연구원(PI) Dillon 박사와 공동 조사자(Co-I) Dr. Ruggiero, Dr. Morlandt 및 Dr. Ward가 담당합니다.

모니터링 절차

박사 Dillon, Ruggiero, Morlandt 및 Ward는 연구 절차를 수행하기 전에 정보에 입각한 동의를 얻고, 모든 피험자가 자격 기준을 충족하고, 연구가 IRB 승인 연구 계획에 따라 수행됨을 보장합니다. 블라인드 연구 데이터는 PI와 공동 연구자가 검토할 수 있도록 항상 액세스할 수 있습니다. 4명의 조사관 모두 발생, 탈락 및 프로토콜 편차를 포함한 연구 수행을 분기별로 검토합니다. 또한 조사관은 부작용(AE)을 개별적으로 실시간으로 검토하고 월 단위로 집계합니다. 마지막으로 조사관은 심각한 부작용(SAE), 용량 제한 독성 및 기타 특정 개입 합병증을 실시간으로 검토합니다. PI는 적용 가능한 규제 요건에 따라 모든 프로토콜 편차, AE 및 SAE가 FDA, DSMB 및 IRB에 보고되도록 합니다.

SAE 및 AE 수집 및 보고

이 연구를 위해 다음과 같은 표준 AE 정의가 사용됩니다.

유해 사례(AE): 의학적 치료 또는 절차와 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이 의학적 치료 또는 절차의 사용과 일시적으로 관련된 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 결과 포함), 증상 또는 질병입니다.

심각한 부작용: 다음 결과 중 하나를 초래하는 모든 AE:

• 죽음
• 생명을 위협하는
• 입원환자 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요한 사건
• 지속적이거나 상당한 장애/무능력

AE는 다음 척도에 따라 등급이 매겨집니다.

• 경증: 일시적이고 특별한 치료나 개입이 필요하지 않은 경험.
• 보통: 간단한 치료로 완화되는 경험.
• 중증: 치료적 개입이 필요한 경험. 경험은 일상적인 활동을 방해합니다.

이 연구에서는 다음과 같은 AE 귀속 척도를 사용합니다.

• 관련 없음: 이상반응이 연구와 분명히 관련이 없음
• 관련 가능성 있음: 연구 절차 시작부터 합리적인 시간적 순서를 따르지만 여러 다른 요인에 의해 쉽게 생성될 수 있는 사건.
• 관련: AE는 연구 절차와 분명히 관련되어 있습니다.

SAE 및 특정 절차 관련 AE는 24시간 이내에 University of Washington IRB 및 DSMB에 보고됩니다. 또한 모든 AE는 University of Washington IRB AE 보고 지침에 따라 보고됩니다.

피험자에 대한 위험 관리

Pentoxifylline 및 Tocopherol과 관련하여 예상되는 이상반응은 다음과 같습니다.

AE 관리

피험자 또는 다른 사람에게 위험을 수반하는 연구와 관련하여 예기치 않은 문제(SAE 포함)가 본 연구 과정 중에 발생하는 경우 워싱턴 대학교 HSD(Human Subjects Division) 프로토콜 및 DSMB에 따라 IRB에 보고됩니다. 심각하지는 않지만 주목할 만하고 피험자에게 위험을 수반할 수 있는 AE는 설명 또는 기타 형식으로 요약되고 계속 검토 시 IRB 및 DSMB에 제출됩니다.

데이터 안전 및 모니터링(DSMB) 분석 계획

안전성 분석(AE)은 최소 3개월 및 6개월에 수행됩니다. 그러나 모집에 따라 안전성 분석은 다음과 같습니다.

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100명의 환자가 3개월의 추적 관찰을 완료했습니다.

환자 철회 기준은 다음과 같습니다.

• 시험 약물과 관련된 심각한 부작용.
• 환자가 임신하게 됩니다.
• 피험자의 건강에 관련된 모든 악화(AE, 활력 징후, ECG, 검사실 매개변수).
• 기술적 실패를 배제할 수 있고 결과가 최소 1회의 추가 측정으로 확인되는 경우 활력 징후의 임상적으로 관련된 변화.

데이터 관리 계획

규제 문서 및 연구 데이터의 정확성과 완전성은 내부 연구 팀 품질 보증 프로세스를 통해 유지됩니다.

시험 전반에 걸친 기밀 유지는 이전에 설명한 연구별 기밀 유지 절차에 의해 유지됩니다. 데이터는 암호로 보호되고 연구 구성원만 액세스할 수 있는 REDCap 데이터베이스에 비식별화된 상태로 저장됩니다.

정보에 입각한 동의/윤리적 고려 사항

연구의 품질과 무결성은 데이터 안전 모니터링과 참여에 대한 정보에 입각한 환자 동의를 통해 보장됩니다. 등록은 참여 외과의가 아닌 각 사이트의 연구 코디네이터가 수행합니다. UW 연구 코디네이터 이외의 다른 코디네이터는 시험에 참여하는 연구생이 될 것입니다. 연구는 독립적이고 공정하게 진행되며 환자 치료에 직접 관여하는 주요 연구 인력은 치료에 대해 알지 못합니다. 환자로부터 얻을 사전 동의에는 연구의 전반적인 목적, 참여에 대한 대안, 참여로 인한 모든 직간접적 위험/혜택이 명시됩니다. 모든 환자 문헌 및 동의서는 8학년 읽기 수준으로 작성됩니다. 연구 응답자와 환자 건강 정보의 기밀성과 익명성이 존중됩니다. 연구 활동을 시작하기 전에 모든 연구 기관에서 IRB 승인을 받습니다. 개별 연구 기관 IRB는 접근 확대 조사를 추구하는 것이 적절한지 여부를 결정할 것입니다.